[发明专利]一种纳米金属氧化物修饰超声造影剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种纳米金属氧化物修饰超声造影剂及其制备方法。该超声造影剂包括改性壳聚糖以及包裹在改性壳聚糖内部的生物惰性气体，生物惰性气体包括十二氟戊烷和六氟化硫中的一种以上，壳聚糖外层连接纳米金属氧化物，接着以改性后的壳聚糖为膜材，包裹生物惰性气体。本发明超声造影剂的粒径为300~700 nm。本发明超声造影剂制备工艺简单，生产成本低，易于工业化生产，同时克服了现有的超声造影剂组织穿透力低的缺点，提供了一种组织穿透力强、具有靶向性的纳米金属氧化物修饰超声造影剂。

技术领域

本发明涉及超声造影剂制备技术领域，具体涉及一种纳米金属氧化物修饰超声造影剂及其制备方法。

背景技术

从1967年首次发现可增强超声显影的微小空气泡后的数十年间，超声造影剂（UCAs）从第1代到第3代得到了长足发展。其中，超声造影剂由于具有分子成像、促进血栓溶解、促进药物体内运输、定点释放和基因转染等作用，因而重点受到关注。超声分子影像诊断技术作为无创、价格相对低廉的诊断技术，已在临床上得到了广泛应用。

目前超声诊断的图像清晰度和对比度与CT、MRI相比存在一定的差距，其临床应用受到一定限制。由于常规超声造影剂为微米级，平均直径约2-4µm，不能穿过血管，是一种血池显影剂。因为超声微泡的组织靶向性较低，缺乏对病变组织的特殊亲和力，不能有效滞留于靶组织，只能在短暂的动脉相中使靶器官血管显影，较大影响了诊断的准确性和特异性。针对常规超声造影剂粒径相对较大，组织穿透力弱和靶向性低等问题，发展新的分子超声造影技术具有可观的价值。

发明内容

本发明的目的在于针对现有的超声造影剂的组织穿透力低的缺点，提供一种组织穿透力强的纳米金属氧化物修饰超声造影剂。该超声造影剂包括改性壳聚糖以及包裹在改性壳聚糖内部的生物惰性气体，生物惰性气体包括十二氟戊烷和六氟化硫中的一种以上，壳聚糖外层连接纳米金属氧化物进行改性，并以改性壳聚糖为膜材包裹生物惰性气体。

本发明目的还在于提供所述超声造影剂的制备方法。

本发明通过如下技术方案实现。

一种纳米金属氧化物修饰超声造影剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将壳聚糖、硅烷偶联剂和金属氧化物混合均匀，加热反应，将反应产物抽滤，研磨，得到改性壳聚糖；

（2）将改性壳聚糖溶于水中得到改性壳聚糖的水溶液，添加生物惰性气体，搅拌混合均匀，使改性壳聚糖初步成球；

（3）在改性壳聚糖初步成球的溶液中，添加香草醛，进行交联；添加缓冲液调节pH，静置使改性壳聚糖沉降；

（4）除去静置沉降的大颗粒，离心，弃去上清液，收集固体颗粒，冷冻干燥，得到所述纳米金属氧化物修饰超声造影剂。

进一步地，步骤（1）中，所述壳聚糖包括分子量为2000~4000的壳聚糖。

进一步地，步骤（1）中，所述硅烷偶联剂为商品牌号KH560或KH550的硅烷偶联剂。

进一步地，步骤（1）中，所述纳米金属氧化物包括纳米氧化锌和纳米三氧化二铁中的一种以上。

纳米金属氧化物具有包括颗粒小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、无毒性以及吸附能力强的特性，在临床医学上具有广泛的应用；纳米金属氧化物能诱导细胞膜的纳米级穿孔及脂质的瞬时氧化，从而改变细胞膜的通透性，且纳米金属氧化物进入细胞后能与细胞中的蛋白质和酶发生相互作用，具有靶向性。同时，研究显示，纳米氧化锌和纳米三氧化二铁具有明显的抗肿瘤作用以及靶向性。因此，将包括纳米氧化锌和纳米三氧化二铁中的一种以上的纳米金属氧化物连接在超声造影剂的表面，得到纳米金属氧化物修饰的超声造影剂，使超声造影剂具有组织靶向性、组织穿透性强、无毒无害的特点，加强了微泡显影的特异性。