[发明专利]一种肿瘤靶向的纳米微囊及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种肿瘤靶向的纳米微囊，包括肿瘤微环境敏感的聚合物包封的具有抗肿瘤活性的物质、肿瘤诊断试剂或显影剂；其中，所述肿瘤微环境敏感的聚合物包括肿瘤微环境敏感交联剂和2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱，所述肿瘤微环境敏感交联剂至少包括肿瘤微环境中过表达的酶可降解的多肽交联剂。所述肿瘤微环境中过表达的酶可降解的多肽交联剂优选为基质金属蛋白酶可降解的多肽交联剂和透明质酸酶可降解的多肽交联剂中的一种或多种；更优选为基质金属蛋白酶可降解的多肽交联剂中的一种或多种。本发明所述肿瘤靶向的纳米微囊，粒径小且均一，靶向肿瘤微环境，能够实现定点递送和释放包载的药物和试剂，而且还具有血液中长循环功能。

技术领域

本发明属于生物医药学、制剂学和高分子材料学领域，具体涉及一种基于肿瘤微环境特征的肿瘤靶向纳米微囊及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤治疗的最终目标是通过降低药物的全身毒性而增加患者的存活时间，提高生活质量。药物的靶向输送和释放是提高疗效、降低毒性的关键环节，其中一个重要的分支就是包载了抗肿瘤活性物质的纳米微囊。

在正常组织的血管中，2个内皮细胞之间的距离约为2nm，而在肿瘤血管中，2个内皮细胞之间的距离为100～150nm，这种结构特征导致了肿瘤组织具备增强渗透阻滞效应(enhanced permeability and retention effect,EPR effect)。纳米微囊的粒径一般为10～150nm，具有超强的渗透力，可以渗透入肿瘤组织并产生蓄积。这种以肿瘤的EPR效应为基石的纳米靶向给药系统只能称为“被动靶向”。随着对肿瘤和对肿瘤微环境研究的深入，主动靶向的纳米微囊成为研究的热点。

早期的肿瘤研究重点是肿瘤细胞，主要关注肿瘤细胞的基因突变、增殖凋亡等方面。随着研究的深入，人们认识到肿瘤是由肿瘤细胞和多种基质细胞以及非细胞组分构成的有机体，其核心是肿瘤细胞，而周围的基质细胞和非细胞组分构成了肿瘤细胞的生长环境，即“肿瘤微环境”。肿瘤微环境中的基质细胞被肿瘤细胞转化(transformation)时，在其周围产生大量的生长因子、细胞趋化因子及基质降解酶，通过诱生新生血管、抑制免疫反应和孕育肿瘤干细胞促进肿瘤发展，调控着肿瘤的多种生物学行为(杜钢军，等.治疗癌症的新途径：靶向肿瘤微环境[J].国际药学研究杂志,2011,38(5)：336-341)。

郜明等综述了微环境与肿瘤的恶变，指出微环境低氧、高压、大量生长因子和水解蛋白酶产生及其免疫炎性反应等是肿瘤组织代谢环境的主要生物学特征，其对于肿瘤的生长、侵袭、转移以及血管的新生等具有非常重要的影响(郜明，等.肿瘤微环境与肿瘤的恶变[J].癌变畸变突变，2008，20(5)：412-417)。上述肿瘤血管的特点也是肿瘤微环境中大量血管生长因子作用的结果。

Ma等的研究表明，乳腺癌从正常组织到癌前病变到浸润性导管癌的过程中，肿瘤基质中的细胞外基质(extracellular matrix，ECM；其成分包括胶原蛋白、层粘连蛋白和蛋白多糖复合物)、基质金属蛋白酶(matrix metalloprotease，MMP)和细胞周期相关基因表达明显上调；癌前病变至浸润性改变的特征是几种基质金属蛋白酶(MMP-2、MMP-11和MMP-14)的高表达(Ma XJ，et al.Gene expression profiling of the tumor micro-environment during breast cancer progression[J].Breast Cancer Res，2009，11(1):R7.)。在前列腺癌中，MMP-1和MMP-13具有促进肿瘤细胞侵袭的作用；在众多的家族成员中，MMP-2和MMP-9(它们是MMP家族中唯一的两个明胶酶)是已知的与癌症转移和侵袭密切相关的重要成员(华丹，等.金属基质蛋白酶类抗癌靶点及靶向多肽药物研究进展[J].中国新药杂志，2014，23(19)：2231-2237)。