[发明专利]盐酸美呋哌瑞多晶型物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及盐酸美呋哌瑞多晶型物及其制备方法与应用。具体地，本发明公开了2‑[4‑(甲胺基甲基)苯基]‑5‑氟‑苯并呋喃‑7‑甲酰胺盐酸盐(式I)的A、B、C三种晶型、三种晶型的制备方法及其这三种晶型在制备药物中的用途。

技术领域

本发明具体地涉及盐酸美呋哌瑞即2-[4-(甲胺基甲基)苯基]-5-氟-苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐的多晶型体、及多晶型体盐酸美呋哌瑞的制备方法及其在制备药物中的用途，属于药物化学范畴。

背景技术

一种化合物的不同的晶型可能具有不同的性能，例如溶解度、溶解速率、悬浮稳定性、研磨期间的稳定性、蒸汽压力、光学和机械性能、吸湿性、晶型尺寸、过滤性能、干燥、密度、熔点、降解稳定性、防止相变为其它晶型的稳定性、颜色甚至化学反应性等等。更为重要的是，小分子化合物药物的晶型不同，可能导致它的溶解、溶出性能、药物动力学和生物利用度发生改变，进而影响药物的疗效和安全性能，所以在小分子药物研发过程中应全面考虑它的多晶型问题。因此晶型研究和控制成为小分子药物研发过程中的一项重要研究内容之一。

在WO2013117120中公开了具有药学价值的PARP选择性抑制剂，其中具体描述该系列抑制剂的一个实例(参见第37页实施例21)为2-[4-(甲胺基甲基)苯基]-5-氟-苯并呋喃-7-甲酰胺盐酸盐(以下称为盐酸美呋哌瑞)，其结构如式Ⅰ：

通过WO2013117120中所述公开方法获得该化合物的表征是通过¹HMR分析和/或测量熔点来进行。在现有技术中，不同结晶形式的盐酸美呋哌瑞的观察还未描述，至于特定晶型的任何表征以及用于获得特定晶型的制备方法也没有描述。不同盐酸美呋哌瑞的晶型，可能导致它的溶解、溶出性能、药物动力学和生物利用度发生改变，进而影响药物的疗效和安全性能。因此，对于大规模制备盐酸美呋哌瑞，了解是否存在此化合物的不同晶型(也经常称为多晶型物，或在溶剂包夹的情况下为假多晶型物)，如何获得它们，及其特征性能如何至关重要。

发明内容

针对以上背景，本发明公开了盐酸美呋哌瑞多种晶型、表征及制备方法及其用途。所以本发明所要解决的技术问题是提供盐酸美呋哌瑞的多晶体型，为盐酸美呋哌瑞进一步深入开发提供技术保障。

本发明的第一方面提供了一种如式I所示的盐酸美呋哌瑞的多晶型物。

在另一优选例中，所述的多晶型物为盐酸美呋哌瑞晶型A，其粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.49±0.1°、12.625±0.1°、15.271±0.1°、20.727±0.1°、22.933±0.1°、23.913±0.1°、25.139±0.1°、25.618±0.1°、26.082±0.1°、27.084±0.1°、27.406±0.1°和28.828±0.1°。

在另一优选例中，所述晶型A还具有选自下组的一个或多个特征：

(1)所述晶型A具有基本上如图1b所示的DSC图谱；

(2)所述晶型A具有基本上如图1c所示的红外谱图；

(3)所述晶型A具有基本上如图1d所示的TG图谱；和

(4)所述晶型A具有基本上如图1e所示的拉曼图谱。

在另一优选例中，所述的多晶型物为盐酸美呋哌瑞晶型B，其粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.145±0.1°、10.318±0.1°、12.459±0.1°、14.914±0.1°、20.806±0.1°、22.832±0.1°、23.295±0.1°、24.996±0.1°、25.198±0.1°、25.481±0.1°、26.787±0.1°、27.285±0.1°、28.003±0.1°和29.59±0.1°。

在另一优选例中，所述晶型B还具有选自下组的一个或多个特征：