[发明专利]一种腺苷钴胺晶型及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种腺苷钴胺晶型及其制备方法与应用，采用Cu‑Kα靶辐射，其X‑射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1±0.1，6.3±0.1，7.0±0.1，7.6±0.1，8.0±0.1，8.6±0.1，9.4±0.1，13.2±0.1，13.8±0.1，15.0±0.1，17.5±0.1，19.1±0.1，21.4±0.1，23.5±0.1，25.3±0.1处有特征峰。本发明采用潜溶剂溶解腺苷钴胺粗品；采用反溶剂重结晶法得到腺苷钴胺精制品；制备过程降低杂质效果明显；操作简便，能耗低，产品纯度高于99.5％，总杂小于0.5％，收率大于98.0％，产品对光、热、高湿的稳定性显著增强；可工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种腺苷钴胺晶型及其制备方法与应用，属于结晶技术领域。

背景技术

腺苷钴胺(Cobamamide也称为Adocbl或Coenzyme B₁₂，又称脱氧腺苷钴胺素)，为暗红色结晶或粉末，极具引湿性，见光极易分解。略溶于水，在乙醇中几乎不溶，在丙酮或乙醚中不溶。其化学名称为5,6-二甲基苯并咪唑基-5`-脱氧腺嘌呤核苷基钴胺，分子式为C₇₂H₁₀₀CoN₁₈O₁₇P，结构式如式1所示。

目前，腺苷钴胺在国际上用作生化试剂和实验试剂，只在我国用作药品，已应用多年，腺苷钴胺原料药和片剂收载于中国药典2010版和2015版。腺苷钴胺早期主要用于治疗恶性贫血，亦可与叶酸合用，用于治疗各种巨幼细胞贫血，抗叶酸药引起的贫血等。近年来，腺苷钴胺适应范围不断扩展，被用于包括神经根炎，多发性神经炎、末梢神经炎、眼肌麻痹，肝病，癌症，慢性萎缩性胃炎，生殖系统疾病治疗等领域，在临床应用过程中展现了显著的治疗效果(①刘澜波.临床合理用药杂志,2017,10(2C):43-44.②鄂瑞芳.现代药物与临床,2017,32(1):46-50.)，是极具前景的多种疾病的治疗药物。

腺苷钴胺在制备和存储过程中，易产生氰钴胺、羟钴胺等杂质(①杨洪淼.中国生化药物杂志,2015,35(6):157-164.②晏敏红.海峡药学,2013,25(8):62-65)，这些杂质与腺苷钴胺结构类似，同属于钴胺素类化合物。钴胺素类化合物易于形成类质同晶物(GruberGK.Vitamin B12 and B12-Proteins,Wiley-VCH,Wein-heim,1998,p335ff.)，也就是说杂质易于与腺苷钴胺共同结晶析出而难以除去。目前，有关腺苷钴胺的精制方法多采用树脂吸附的方法，而通过重结晶过程除去腺苷钴胺杂质具有极大的技术难度。

我国药典2015版列出的腺苷钴胺原料药的要求是杂质含量不得高于1％，该杂质含量用于注射剂制备时，明显偏高，在我国对药品质量评价体系不断完善、评价标准不断提高的大背景下，寻找能够降低杂质的、操作简便的、符合绿色化学理念的精制方法具有重要的价值。

围绕着降低腺苷钴胺杂质的目的，我们考察了不同的重结晶条件对降低杂质的影响，研究过程中发现了新的腺苷钴胺晶型，而且，发现该晶型的制备条件具有有效降低杂质的作用。