[发明专利]一种四水头孢曲松钠化合物

说明书

本发明公开了一种四水头孢曲松钠化合物及其制法，每摩尔头孢曲松钠含四摩尔水。本发明采用磺酰氯和二甲基甲酰胺反应生成活化物，将此活化物同7‑氨基头孢三嗪四甲基胍盐直接反应得到四水头孢曲松钠化合物。该操作简单，反应物易得，反应条件较温和，收率高。本发明的四水头孢曲松钠化合物引湿性低，杂质含量低，流动性好，热力学稳定性好，具有更广泛地应用前景。

技术领域

本发明属于化学工程医药结晶技术领域，具体涉及一种四水头孢曲松钠化合物及其制法。

背景技术

头孢曲松钠(Ceftriaxone sodium)是半合成的第三代头孢菌素类药物，由瑞士Roche公司在1978年研制成功，1982年首次在瑞士上市，1984年获得FDA认证。

头孢曲松钠较其它头孢菌素具有抗菌谱广、抗菌作用强、对β-内酰胺酶稳定、血药半衰期长(7～9h)、组织穿透能力强、毒副作用小、疗效好等优点。临床主要用于下呼吸道感染、尿路及胆道感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤组织感染、骨关节感染及手术感染和手术期感染预防。

目前国内的头孢曲松钠同国外同类产品相比存在引湿性高、杂质偏高、流动性差、稳定性较差等质量方面的差距。而这些差距主要是由于制备方法落后导致的。这些问题的存在一方面导致产品质量较差且批间不稳定，另外还在一定程度上导致生产成本的提高及原材料的浪费。

为解决上述问题，制备一种引湿性低、杂质含量低、流动性好、性质稳定的头孢曲松钠显得尤为重要。

本发明将药物晶体超分子组装机理创造性地引入到头孢曲松钠的制备过程中，用于解决头孢曲松钠生产过程中存在的问题。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种引湿性低、杂质含量低、流动性好，更安全更稳定的四水头孢曲松钠化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。

发明内容

本发明公开了头孢曲松钠的一种新的溶剂化物，更具体的为四水头孢曲松钠化合物，即每摩尔头孢曲松钠含4摩尔水，分子式为C₁₈H₁₆N₈Na₂O₇S₃·4H₂O，分子量为670.62，结构式如下：

本发明所述的四水头孢曲松钠化合物，制备包括下列步骤：

(1)将磺酰氯慢慢加入到二甲基甲酰胺中，搅匀，加入二氯甲烷，迅速搅拌，慢慢倒入氨噻肟乙酸，搅拌，即得氨噻肟乙酸活化物的澄清溶液。

(2)将7-氨基头孢三嗪(7-ACT)加入二氯甲烷中，搅匀，冷却，缓慢加入四甲基胍，搅拌，即得7-AC T四甲基胍盐的溶液。

(3)将氨噻肟乙酸活化物溶液加入到7-ACT四甲基胍盐的溶液中，反应。加入水后升温，用三乙胺调pH，分出水层，加活性炭和亚硫酸氢钠，脱色，过滤。用1：1的盐酸调pH，加入晶种，搅拌，冷却，过滤，得到头孢曲松。

(4)将上述头孢曲松加入水和甲醇的混合溶液中，搅匀，加氢氧化钠溶液调pH，然后向其中滴加丙酮，将析出的沉淀过滤，用丙酮洗涤，真空干燥，得四水头孢曲松钠化合物。

优选地，上述制备方法中，所述反应搅拌速度为300～800r/min；更优选地，搅拌速度为300～500r/min。

优选地，上述制备方法中，所述步骤(3)中加水后温度控制在10～40℃；更优选地，温度控制在15～25℃。

优选地，上述制备方法中，所述步骤(3)中三乙胺调pH值为3～7；更优选地，pH值为4～6。

优选地，上述制备方法中，所述步骤(3)中盐酸调节pH值为1～6；更优选地，pH值为4～5。