[发明专利]用于吸入的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及制备3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的干粉的方法。

背景技术

中国专利201310467219.8和201310521481.6公开了如下式(I)化合物(3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物)，它是一种高活性的M3毒蕈碱性受体拮抗剂，其活性显著优于临床上常用的M3受体拮抗剂格隆溴铵，因而有望成为防治呼吸系统疾病、泌尿系统疾病和肠胃道疾病的新药。

在进行制剂工艺研究中发现，式(I)化合物在储存期间倾向于集聚，这会严重影响药物的理化性质及稳定性，给药物制剂带来不良影响，尤其不利于肺部给药的制剂的制备。

发明内容

本发明人令人惊讶地发现将式(I)化合物与抗粘附剂混合、接着与载体颗粒混合是有利的，因为这样减少了所得药物的集聚倾向，并因此改善所得药物的稳定性。

因此，本发明提供了制备用于吸入的式(I)化合物干粉制剂的方法，该方法包括：(a)将式(I)化合物与抗粘附剂一起微粉化；(b)与载体颗粒混合以形成干粉制剂。以这种方式处理式(I)化合物减少了所得药物的集聚倾向，特别是当其储存在潮湿条件中或者暴露于湿气时。

优选方法是将式(I)化合物与抗粘附剂预混合以得到均一的混合物，随后一起进行微粉化。

优选的抗粘附剂是一种或多种金属的硬脂酸盐、一种或多种结晶的糖类或其混合物。特别优选的金属硬脂酸盐包括硬脂酸锐和硬脂酸钙。特别优选的结晶糖包括乳糖，更特别是乳糖一水合物或无水乳糖。

当抗粘附剂是金属的硬脂酸盐时，将式(I)化合物与抗粘附剂以1-20％的重量比、更优选2-10％的重量比、但最优选3-5％的重量比进行微粉化。

当抗粘附剂是结晶糖时，将结晶糖与式(I)化合物以0.5∶1到10∶1的重量比、更优选1∶1到5∶1的重量比、但最优选2∶1到3∶1的重量比进行微粉化。

优选将载体颗粒与微粉化的式(I)化合物和抗粘附剂以2000∶1到5∶1的重量比、特别是200∶1到20∶1的重量比进行混合。所述载体颗粒优选结晶糖类，例如乳糖一水合物或无水乳糖。

式(I)化合物与抗粘附剂任选地与一、二、三或更多种其它活性成分一起进行微粉化。或者，式(I)化合物与抗粘附剂与一种或多种其它活性成分进行微粉化，并将所得产物与一种或多种已经被微粉化的其它活性成分混合。在各种情况下，所述的其它活性成分选自抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、解充血药和镇咳药。

本说明书所用的″抗粘附剂″是指减少颗粒之间粘聚力并防止细颗粒粘附于吸入装置内表面的物质，或这类物质的混合物。抗粘附剂还包括减摩剂或助流剂，其给予该粉末制剂在吸入器中更好的流动性。它们常导致更好的剂量重复性和更高的细颗粒比例。通常的抗粘附剂包括氨基酸如亮氨酸、磷脂如卵磷脂、或脂肪酸衍生物如硬脂酸镁或硬脂酸钙。

如本说明书所用的干粉制剂的″计量剂量″或″MD″，是指由所述的吸入器装置呈递的计量形式中存在的活性剂总量。例如，MD可能是在用于特定干粉吸入器的胶囊中或者在用于特定干粉吸入装置的结泡罩中存在的式(I)化合物的质量。

如本说明书所用的″发射剂量″或″ED″，是指在启动后从装置中发射的活性剂总量。其不包括留在装置内或装置表面上的物质。ED通过在仪器(通常指的是剂量均匀性采样装置(DUSA))中收集从装置中发射的总量，并通过已验证的定量湿重化学分析来测定。

如本说明书所用的″细颗粒剂量″或″FPD″，是指在启动后从装置中发射的小于限定标准的空气动力学粒度的活性剂总量。如果没有清楚地说明是另一种限定标准如1μm或3μm等的话，则所述限定标准通常为5μm。FPD使用冲击器或冲击式吸收管，例如两级冲击式吸收管(TSI)、多级液体冲击式吸收管(MSLI)、安德森级联冲击器(ACI)或下一代冲击器(Next Generation Impactor)(NGI)进行测定。每种冲击器或冲击式吸收管具有对每一级的预定量的空气动力学粒度收集截止点。通过已验证的定量湿重化学分析对一级接一级的活性剂回收定量进行判读，从而获得FPD值，其中使用单级截止或者使用一级接一级沉积的支复杂的数学插值法来确定FPD。