[发明专利]一种多肽衍生物的合成方法

说明书

本发明公开了一种多肽衍生物的合成方法，属于多肽合成技术领域。所述方法包括：由C端为谷氨酰胺或天冬酰胺的酰胺类多肽在碱性条件下制成相应的酸性多肽；或由C端为谷氨酰胺或天冬酰胺及N端的R基为H、苄基或1‑4个碳原子的烷基的酰胺类多肽制得相应的氨基酸酯，反应完成后加碱制成相应的环，继续加碱得到相应的酸性氨基酸环肽。该方法结合谷氨酰胺或天冬酰胺的特有性质，在碱性或酸性条件下末端酰胺基易转化为羧基，原料稳定易得，从已有易制备直链肽入手，氨基转化为羧基直接合成其衍生物肽，达到简便高效快捷的目的。该方法周期短、副反应少、杂质易除去和质量稳定可靠等优点，为环肽合成领域创造一种新的技术路线和思路。

技术领域

本发明涉及多肽合成技术领域，具体涉及一种多肽衍生物的合成方法。

背景技术

随着氨基酸多肽合成技术的发展，多肽这一生命领域物质越来越受到关注，多肽药物在治疗上的重要性和优越性，引起广大药学工作者的重视和研究。

其中直链肽的研究最为广泛和深入，尤其在直链肽的合成技术方面无论是液相法还是固相法都已成熟。虽然许多直链肽体外具有很好的生物活性和稳定性，但是进入体内后活性很快消失。因为体内环境复杂，存在各种各样的酶。直链肽在酶的作用下很快降解，导致活性丧失。另外，直链肽在液相里的构象柔性使得不大容易符合受体的构象要求。

为了得到生物活性优秀, 半衰期长，受体选择性高的多肽，文献报道过很多多肽改造的方法，其中包括将直链多肽改造成环肽。这种大环分子具有明确的固定构象，能够与受体很好地契合，加上分子内不存在游离的氨基端和羧基端使得对氨肽酶和羧肽酶的敏感性大大降低。一般地说，环肽的代谢稳定性和生物利用度远远高于直链肽。近年来手性环状二肽在不对称氰醇化反应中的催化活性受到关注，在生物模拟、药物合成、纳米分子器件以及生物传感器等方面也得到了广泛应用。许多环二肽化合物都具有明确的生物活性，结构不复杂，原料易得，合成方法多等，在这一领域的研究成为热点，例如作为抗生素，苦味剂，植物生长抑制剂以及激素释放抑制剂等。已报道的环肽类化合物具有多方面的生物活性，包括抗肿瘤、抗HIV、抗菌、抗疟、安眠、抑制血小板聚集、降压、抑制酪氨酸酶、抑制环氧化酶、抑制脂质过氧化酶、雌性激素样、免疫抑制等生物活性,具有潜在的研究应用价值。顾可权、陈良、樊天林等在拟除虫菊酯合成上海华东师范大学出版社，1984 ,101～231，刘廷凤、韩邦友等在光学活性环(L-亮氨酰-L-组氨酸)二肽的合成Chemical Industry Times第18卷第3期2004年3月，武振羽、张韫宏等在环肽合成进展PROGRESS IN C HEM ISTRY第14卷第2期2002年3月等文献中都有进一步阐述。

鉴于环肽的诸多优点，近年来对多肽研究的热点已转移到环肽的合成和生物评价上。由于环肽的前体直链多肽所包含的氨基酸的数目和种类的千差万别，造成了环肽合成方法的多样化。常用方法为活泼酯和迭氮法，采用缩合剂制备也得到广泛应用。固相法也不断得到拓展和开发，因其能够有效地避免环合过程中二聚、多聚等副反应的发生。在缓冲液中利用蛋白酶合成环肽也是正在发展的方法之一。文献Abstracts of The 16t hAmerican Peptide Symposium (June 26-July 2, 1999 Minneapolis,USA)[C].1999:15和Holmes Christopher P.J.O rg .Chem [J]1997,62:2370-2380报道了Meutermans等人巧妙地将光敏感辅助剂融合在环肽合成过程中，有利于解决短的线型肽环化的困难，这种与常规合成方法不同的策略，不仅丰富了环肽合成方法学的内容，也为其他合成工作者提供了想象空间。

专利CN1973037二肽或二肽衍生物的制造方法中通过细胞培养用磷酸与选自供体腺苷中具有多磷酸激酶活性的蛋白质或具有生产该蛋白质能力的细胞的培养物或该培养物的处理物、具有ATP依赖性的、由1种以上的氨基酸或氨基酸衍生物在水性介质中共存，使二肽或二肽衍生物在该水性介质中生成、蓄积，从该水性介质回收该二肽或二肽衍生物。