[发明专利]一种聚三己内酯-丙三酸给药纳米粒的微通道制备方法

说明书

本发明提供了一种聚三己内酯‑丙三酸给药纳米粒的微通道制备方法，以丙三酸为扩链起始剂，ε‑己内酯高温开环接枝，辛酸亚锡为催化剂，N₂保护条件下制备一种两亲性星状聚酯；以姜黄素为模型药物，通过微通道连续成粒技术制备尺寸较小、粒径均一、包封率高的姜黄素‑纳米粒制剂，所得姜黄素‑纳米粒的平均粒径100～300nm，多分散指数小于0.3，包封率大于70％；本发明制得的聚三己内酯‑丙三酸给药纳米粒明显改善了姜黄素在水中的溶解度，形成的纳米载药体系具有缓控释特性，载体材料无毒副作用，适用于口服及静注等多种给药方式；并且，本发明采用的微通道纳米粒方法全程自动化高，可控性强，成粒所需时间短，易于工业放大生产。

(一)技术领域

本发明涉及药物高分子载体制备和药物制剂技术领域，主要涉及一种聚三己内酯-丙三酸给药纳米粒的微通道制备方法。

(二)背景技术

癌症是一种制约社会经济发展，严重威胁人类健康的疾病。据报道，2012年就有820万人死于癌症，恶性肿瘤已经成为影响人们身体健康的最主要疾病之一。WHO预计，到2030年，全球将会有超过1310万人死于癌症。传统的抗癌药大多为亲脂性化合物，具有较强的细胞毒性、水难溶性及不稳定性。药物体内生物利用度低，需长期、多次或大剂量给药以实现治疗目的。常表现出严重的毒副作用、过敏反应和肿瘤细胞耐药性，严重影响了药物临床应用的有效性和安全性。因此，研究亲脂性难溶药物的具有相应靶向性的缓控释给药系统以及相关的制备方法，具有十分重要的意义。

纳米粒载药系统可有效改变水难溶性药物在水中的溶解度和体内分布，还延长药物体内半衰期，降低毒副作用，持续可控给药；而纳米尺度载体给药后，因EPR效应会在血管通透性部位(炎症和肿瘤)积聚，实现被动靶向给药。大量研究表明，粒径的大小极大的影响纳米粒肿瘤细胞的渗透性。大粒径有利于改善药代动力学和药物在血管的溢出率，但不利于肿瘤细胞渗透；小粒径易于细胞渗透，但半衰期短，易消除。此外，纳米粒粒径的均一性(PDI值) 也影响给药稳定性。目前，已报道的较理想的纳米粒载体其粒径范围大多在100-300nm之间； PDI值小于等于0.3。

星形聚合物作为一种具有特殊结构的超支化聚合物而存在，这种聚合物的功能很多，而且反应性能良好。星状聚合物结构新颖，功能繁多，具有较好的应用前景，在科学界以及工业界得到了普遍的关注。研究表明，良好的超支化星状聚合物具有大型封装内腔，可封装疏水性的药物，可增大药物溶解度，并且能够对纳米尺寸材料性质进行控制。

微通道连续成粒方法是近期研究成功的纳米粒成形新技术(比表面积高、流体间的传质速率大、条件温和)，可制备尺寸均匀的纳米级固体颗粒，大大促进了传统技术的革新，已用于聚合物固体脂质纳米粒、金属纳米粒和无机纳米粒等纳米粒的成形制备。该技术与通常的纳米粒制备方法不同，可通过微通道网络控制含高聚载体前体分子的脂相溶液与含表面活性剂的水相溶液在微通道内的流动，利用脂相溶液与水相溶液之间的溶剂扩散传质形成脂相 (纳米粒前体和亲脂性药物)过饱和而快速成粒。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种聚三己内酯-丙三酸给药纳米粒的微通道制备方法，所述制备方法以丙三酸(亲水性)为扩链起始剂，ε-己内酯(疏水性)高温开环接枝，辛酸亚锡为催化剂， N₂保护条件下制备一种两亲性星状聚酯(Tri–CL)；以姜黄素(FDA认证第三代抗癌化学预防药)为模型药物，通过微通道连续成粒技术制备尺寸较小、粒径均一、包封率高的姜黄素- 纳米粒制剂，所得姜黄素-纳米粒的平均粒径100～300nm，多分散指数(PDI)小于0.3，包封率大于70％。

本发明采用如下技术方案：

一种聚三己内酯-丙三酸给药纳米粒的微通道制备方法，所述的制备方法为：

(1)制备丙三酸-己内酯星状聚酯(Tri-CL)