[发明专利]一种聚己内酯-环糊精给药纳米粒的制备方法

说明书

本发明提供了一种聚己内酯‑环糊精给药纳米粒的制备方法：惰性气体保护下，将β‑环糊精、ε‑己内酯、辛酸亚锡混合，于100～140℃下反应8～48h，之后冷却至室温，将反应混合物用二氯甲烷溶解后，滴加到冰乙醚中，沉淀析出，抽滤收集沉淀并干燥，得到聚己内酯‑环糊精星状聚酯；将姜黄素、所得聚己内酯‑环糊精星状聚酯溶于四氢呋喃，作为脂相；将表面活性剂泊洛沙姆188溶于水，作为水相；将所得脂相滴加到水相中，滴完后搅拌10～15h，之后离心，取上清液，即得成品；本发明制备的聚己内酯‑环糊精给药纳米粒明显改善了姜黄素在水中的溶解度，并使其具有缓控释特性，载体材料无毒副作用，适用于口服及静注等多种给药方式。

(一)技术领域

本发明涉及药物高分子载体制备和药物制剂技术领域，具体涉及一种聚己内酯-环糊精给药纳米粒的制备方法。

(二)背景技术

近年来，恶性肿瘤已成为致死率最高的疾病之一。据统计，全世界每年大约有七百多万人死于肿瘤，且新增病例数还在逐年增长，可见恶性肿瘤对人类的生命健康已经构成严重威胁。目前，癌症治疗手段主要为化学药物治疗，但是现有的化学治疗药物不只针对癌细胞，对正常细胞也具有杀伤作用，因此化疗药物大多在服用过程中毒副作用都较大。因此，研究开发药物新剂型以降低抗癌药物的毒副作用的问题亟待解决。

姜黄素具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎等多种药物作用，但是由于其存在水溶性差、在体内易被代谢、口服利用率低等缺点，限制了其在临床上的应用。研制开发新剂型将为姜黄素的合理应用提供机会。纳米粒(Nanoparticles)作为一种新型给药体系，具有提高难溶性药物的水溶性、缓/控释靶向给药、蛋白口服给药等优点。研究显示：纳米粒粒径在100-300nm之间可以有效的避免体内屏障的清除，可以大大提高药物的疗效；粒径大小均一的纳米粒(PDI＜0.3)则具有较好的释药稳定性。

星状高聚物指由多条相同或不同的具有三维支化结构的线形臂，通过有限的节点连接于同一中心核体而构成的大分子。星状高聚物可以在较小的空间里实现多功能性，如提高药物的包封率和载药量。基于环糊精(β-CD)的星状高聚物是指星形聚合物中含有β-CD结构单元的一类大分子化合物。β-CD具有亲水性多羟基的外腔及疏水内腔的结构，这个结构特性使其在反应中可以作为星状高聚物的核。更重要的是β-CD疏水的空腔具有超分子包合性，这赋予了含有β-CD高聚物分子的包合性功能，如可增加药物的溶解度、增加药物的稳定性、可调节释药速度、提高生物利用度等。因此，基于β-CD的星状高聚物在新型大分子构筑、纳米药物制剂载体及药物控释等诸多方面有着广泛的应用前景。

本发明以β-环糊精(β-CD)和ε-己内酯(ε-CL)为反应原料，在N₂保护、高温、辛酸亚锡为引发剂的条件下，开环聚合制备聚己内酯-环糊精星状聚酯(β-CD-CL)。其后，以姜黄素为模型药物，β-CD-CL为载药材料，通过乳化溶剂挥发法制备姜黄素纳米粒。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种聚己内酯-环糊精给药纳米粒的制备方法。

本发明采用如下技术方案：

一种聚己内酯-环糊精给药纳米粒的制备方法，所述的制备方法为：

(1)惰性气体保护下，将β-环糊精(β-CD)、ε-己内酯(ε-CL)、辛酸亚锡(引发剂)混合，于100～140℃下反应8～48h，之后冷却至室温(20～30℃，下同)，将反应混合物用二氯甲烷溶解后，滴加到冰乙醚(-5～5℃)中，沉淀析出，抽滤收集沉淀并干燥，得到聚己内酯-环糊精星状聚酯(β-CD-CL)；

所述β-环糊精、ε-己内酯、辛酸亚锡的投料物质的量之比为1：40～420：0.00005～0.01，优选1：210～420：0.005～0.01；

所述二氯甲烷的体积用量以所述反应混合物的质量计为6～17mL/g；

所述冰乙醚的体积用量以所述反应混合物的质量计为75～215mL/g；