[发明专利]一种地红霉素化合物的晶型及其结晶制备方法

说明书

本发明涉及一种地红霉素化合物的晶型及其结晶制备方法，用X‑射线粉末衍射图谱的衍射角2θ°和DSC的特征峰进行了定义。在室温下，将地红霉素固体加入到乙腈中，搅拌下配制成浓度为0.035～0.05g/ml的悬浮液；将体系升温至50℃～74℃，完全溶解；继续搅拌该溶液，随后将悬浮液放置于超声系统中进行超声处理，并以恒定的降温速率降温至0～5℃，析出晶体并继续搅拌养晶3～5h；晶浆经过滤、洗涤、干燥得到所述地红霉素晶型产品。新晶型产品外观呈棒状，具有更高的溶解性能、更好的流动性和更高的堆密度。同时新晶型产品工艺简单稳定，实验周期短，纯度高于99.5％，收率高于90％，利于大规模企业化生产。

技术领域

本发明属于医药分离技术领域，特别涉及一种地红霉素化合物的晶型及其结晶制备方法。

背景技术

地红霉素(dirithromycin)的化学名称为红霉素9-脱氧-11-脱氧-9,11-[亚氨基[2-(2-甲氧基乙氧基)亚乙基]氧基]-[9S，16R]。分子式为C₄₂H₇₈N₂O₁₄，分子量为835.086，外观为白色结晶粉末。结构式如式(I)。

地红霉素是由德国的Boehringer Ingelheim公司的子公司Thomae公司首次合成，于1985年其将许可证转让给美国Lilly公司，1993年Lilly公司的地红霉素(文中我们称之为晶型I，由反应结晶制备，产品为片剂或胶囊)已在法国、意大利和西班牙获准上市，1995年在美国批准销售。地红霉素是一种具有一个14元环的大环内酯类抗生素，其作用机理是通过与敏感微生物的50S核糖体亚基结合，从而抑制细菌蛋白质合成，因此成为治疗感染性疾病的常用药物之一。

众所周知，大约有70％以上固体类药物存在多晶型现象，它们可以以无定型存在，也可以以不同晶体结构形式存在。同一种药物的不同晶型在溶解度、热稳定性、堆密度、流动性等诸多方面存在明显差异，这些差异的存在一方面会对药物后续处理过程造成一定的影响，另外一方面还会造成药物在药物作用和生物利用度方面存在显著区别。因此，对固体药物多晶型进行研究，不仅可以保证和改善药物药效和生物利用度，而且还可以较好地实现工业化生产。

专利US5556839中公开了一种地红霉素(本专利中我们称之为晶型I)晶型及其制备方法，通过该方法得到的地红霉素纯度较高,但该产品的溶解性能、晶形及其流动性均不理想。同时，在上述专利中，晶体的制备方法均涉及两种及两种以上毒性较大的有机溶剂，例如二恶烷、异辛烷等，且混合有机溶剂的使用量比较大，使得溶剂的回收非常困难；同时，结晶过程产品的收率不高。

因此，开发一种溶解性能更好，晶形更完整，流动性更好，堆密度更高的新型晶体产品，同时开发新型晶体产品的操作简单、成本低廉、收率高的制备方法，是十分必要的。

发明内容

本发明公开一种地红霉素的新晶型，命名该新晶型为晶型Ⅱ。该产品的溶解性能与已经发表的晶型(以晶型Ⅰ表示)相比获得了显著提高。

本发明公开了一种地红霉素晶体的晶型，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝5.8±0.2，7.2±0.2，7.7±0.2，8.9±0.2，9.9±0.2，10.2±0.2，10.7±0.2，11.4±0.2，13.1±0.2，14.7±0.2，15.3±0.2，16.2±0.2，17.6±0.2，18.1±0.2，18.7±0.2，19.9±0.2，20.6±0.2，21.6±0.2，22.8±0.2，23.5±0.2度处有特征峰，如图1所示。

所述的地红霉素的晶型，其DSC分析结果显示，该产品在190℃±0.5℃处有熔化峰，如图2所示。

所述的地红霉素的晶型，其外观如图3所示，为棒状。