[发明专利]一种吖啶酮二醚类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于医药技术领域,具体为一种吖啶酮二醚类衍生物及其制备方法和用途。本发明的化合物为吖啶酮二醚类衍生物，还包括其药用盐，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。本发明还包括其制备方法，以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗阿尔茨海默病等相关药物中的应用。药理实验结果表明，该类化合物是一种BACE1抑制剂，具有显著抑制Aß40及Aß42活性，可用于制备治疗和预防阿尔茨海默病药物。

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种吖啶酮二醚类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD),俗称老年痴呆,是一种进行性发展的中枢神经系统退行性疾病,临床表现为认知障碍和记忆功能不断衰退,最终丧失日常生活自理能力,导致病人死亡。目前，临床上抗AD药物仅有5种:加兰他敏、利斯的明、多奈哌齐、美金刚和他克林,但这些药物只可暂时性缓解AD症状,并不能阻止病情的进行性发展。由于AD治疗用药的巨大市场潜力,世界各大制药公司及研究机构纷纷投入巨资,试图寻找出攻克AD的药物。自2003年以来,全球虽有300多种候选物进入临床不同试验阶段,但大多数由于效果不显著或不良反应严重而被终止开发,10多来没有一个抗AD药物被FDA批准用于临床。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好抑制Aβ活性的吖啶酮二醚类衍生物及其制备方法和应用。

本发明提供的吖啶酮二醚类衍生物，具有如下的结构通式(I)、(II)、或(III)，记为化合物I、化合物II、化合物III：

其中，R₁选自氢，C_1～6直链或支链烷基，C_3～7环烷基；

n选自0-5；

R₂选自C_1～6直链或支链烷基，C_3～7环烷基；

R₃选自(取代的)哌啶环、(取代的)哌嗪环、(取代的)吗啉环，R₅NH；

R₄选自(取代的)哌啶环、(取代的)哌嗪环、(取代的)吗啉环，R₅NH；

R₅选自C_1～6直链或支链烷基，C_3～7环烷基。

本发明还还包括其药用盐，水合物和溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。

本发明还提供上述吖啶酮二醚类衍生物的制备方法，其反应路线如下：

式中，X＝Cl、Br、I；

制备的具体操作步骤如下：

(1)将2-卤-4-甲氧基苯甲酸甲酯、间氨基苯甲醚、碱，在金属催化剂，以及有机胺或氨基酸或有机膦配体存在下，于有机溶剂中反应，生成中间体1；

(2)将中间体1在碱存在下，于有机溶剂中反应，酸水调pH至2～3，过滤，水洗，得中间体2；

(3)将中间体2在多聚磷酸作用下关环生成中间体3；

(4)中间体3在碱性条件下与卤代烷反应得到中间体4；

(5)中间体4在三溴化硼或三氯化铝条件下脱甲基得中间体5；

(6)中间体5与卤代烷在碱性条件下缩合，得所需化合物I；

(7)中间体5与化合物A在碱性条件下缩合，得所需化合物II；