[发明专利]一种含有盐酸氨溴索的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有盐酸氨溴索的药物组合物及其制备方法。

背景技术

呼吸系统疾病一般多表现为咳、痰、喘、炎，尤其是痰量加剧、咳痰困难是慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管哮喘、囊性肺纤维化(CF)等许多呼吸系统疾病的常见症状，小儿和老人经常出现吐痰困难，轻则干扰到人们的日常生活，严重时甚至危及病人生命。同时，在胸、腹科手术情况下，往往患者会产生大量的痰液，痰的存在可堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困难。痰液阻塞呼吸道导致吸入气体在肺内分布不均，通气血流比例失调，加重缺氧，并且痰液又是细菌的良好培养基，其排出不畅可促使细菌的繁殖和生长，引起炎症的发展和加重。痰液运载系统粘液纤毛因此减弱或破坏。因此应用祛痰药物促进气道内分泌物的尽快外排是治疗气道炎症的重要辅助措施和必要治疗手段。

盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)商品名沐舒坦，是一种呼吸道润滑祛痰药和粘液溶解药，化学名称为反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，为白色至微黄色结晶性粉末；在甲醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶。盐酸氨溴索具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。能促进肺表面活性物质的分泌、气道液的分泌及纤毛运动。临床上广泛用于各种急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难等，化学结构式为：

欧洲药典8.0公开了盐酸氨溴索的5种杂质，如下：

杂质A：(2-氨基-3,5-二溴苯基)甲醇

杂质B：反式-4-(6,8-二溴-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)环己醇

杂质C：反式-4-[[(E)-2-氨基-3,5-二溴苯亚甲基]氨基]环己醇

杂质D：顺式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亚甲基]氨基]环己醇

杂质E：2-氨基-3,5-二溴苯甲醛

在上述5种杂质中，杂质A和杂质E为氧化降解杂质，即盐酸氨溴索原料在氧化或有氧化剂存在的条件下，会发生降解产生杂质A和杂质E。

此外同其他药物一样，盐酸氨溴索制剂也存在着一些不良反应，如皮疹、恶心、胃部不适、食欲缺乏、腹痛、腹泻，虽然发生率很低，但是同样需引起注意。

现有技术中虽然存在众多盐酸氨溴索制剂方面的文献，但是并没有与解决上述胃部不适等不良反应有关的任何技术方案。

发明内容

为解决服用盐酸氨溴索普通制剂，如片剂，胶囊，口服液等口服制剂引发的胃部不良反应。同时避免制剂中盐酸氨溴索原料药的氧化降解。本发明提出将盐酸氨溴索制备成肠溶制剂，例如肠溶片剂，肠溶胶囊剂，这样，盐酸氨溴索原料药直接在小肠部位释放，在胃部不释放，故而避免其胃部不良反应。

同时为了避免盐酸氨溴索制剂在制备和存储过程中原料药的氧化降解，在制剂中加入抗氧化剂及金属离子螯合剂，避免氧化反应及金属离子对氧化反应的催化作用。

同时为顺利得到口服固体制剂，还需加入填充剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，以及制备肠溶片剂时需加入肠溶包衣剂，制备肠溶胶囊剂时需加入肠溶胶囊壳。

单位制剂中含有盐酸氨溴索15-45mg，具体为15mg，30mg或45mg。

本发明的提供的含有盐酸氨溴索的药物组合物中，单位剂量原辅料组成如下表所示：

如上表所示，本发明所述组合中所用辅料均为药学上可以接受的辅料，其中：填充剂为一水乳糖，微晶纤维素，甘露醇中的任意一种或几种，优选一水乳糖，微晶纤维素。

崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，羟乙基淀粉钠，玉米淀粉中的任意一种，优选交联羧甲基纤维素钠。

助流剂为胶态二氧化硅。

润滑剂为硬脂酸镁。

进一步讲，由于盐酸氨溴索原料药本身为盐酸盐，具有酸性，故选择同样具有酸性的抗氧剂，优选抗坏血酸，以降低盐酸氨溴索的氧化降解。

金属离子螯合剂优选枸橼酸，依地酸中的一种，优选依地酸。

本发明所述含有盐酸氨溴索的药物组合物，可以通过如下的处方和工艺，进一步制备成肠溶片剂。

处方：

本发明所述含有盐酸氨溴索的药物组合物，可以通过如下的处方和工艺，进一步制备成肠溶胶囊剂。

处方：