[发明专利]一种制备高含量磷霉素氨丁三醇的方法

说明书

本发明提供一种磷霉素氨丁三醇的合成方法，包括如下步骤：(1)采用左磷右胺盐和氨丁三醇作为原料，制备磷霉素双(alpha‑甲基苄胺/氨丁三醇)盐；(2)将上一步制备的磷霉素双(alpha‑甲基苄胺/氨丁三醇)盐与甲磺酸或对甲苯磺酸的醇溶液反应，搅拌并冷却析晶，过滤得到粗品湿品；(3)将粗品精制得到精品，并通过真空干燥得到精品干燥品。本法操作简单，反应条件温和，产品纯度及收率都达到很高的水平。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种磷霉素氨丁三醇的制备方法。

背景技术

磷霉素氨丁三醇(Fosfomycin trometamol)，化学名称为(1R，2S)-(1,2-环氧丙基)磷酸.2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇盐。是意大利Zombon公司最早研制的水溶性盐，临床上用于泌尿道系统感染。其合成方法主要集中在以下几种：

(一)、草酸沉淀法。氨丁三醇、草酸溶于水中，随后加入磷霉素钙，搅拌下加入草酸水溶液，过滤除草酸盐固体，滤液减压浓缩至干，结晶得到磷霉素氨丁三醇(尹大力，CN1060657A)；磷霉素钠悬浮于甲醇中，加热至回流，将草酸、氨丁三醇加热溶解的甲醇溶液加入到上述磷霉素钠甲醇溶液中，析出白色草酸钠，过滤，减压浓缩至干，用丙酮/乙醇析晶，过滤干燥得到磷霉素氨丁三醇(EP1762573A1)；磷霉素钙悬浮于60℃水中，将氨丁三醇草酸水溶液慢慢加入，室温搅拌7小时，过滤除草酸盐，滤液浓缩至干，加无水乙醇析晶得到磷霉素双氨丁三醇盐(US4727065A)，搅拌下将此双氨丁三醇盐悬浮于乙醇中，然后将对甲苯磺酸的乙醇溶液加入其中，溶液逐渐析出固体，过滤干燥的磷霉素氨丁三醇(EP27597A1),但是此方法需要分离除去对甲苯磺酸氨丁三醇(或甲磺酸氨丁三醇)才能得到磷霉素氨丁三醇，而对甲苯磺酸氨丁三醇(或甲磺酸氨丁三醇)在乙醇中溶解度很差，所以这种方法是很难得到高含量的磷霉素氨丁三醇，产物中会残留有少量的对甲苯磺酸氨丁三醇(或甲磺酸氨丁三醇)。

(二)、离子交换法:左磷右胺盐【(1R，2S)-(1,2-环氧丙基)磷酸.(R)alpha–甲基苄胺盐】溶解于甲醇中，低温下用阳离子交换树脂处理得到磷霉素酸，用氨丁三醇中和或用磷霉素双氨丁三醇中和，得到磷霉素氨丁三醇(CN1544440A)；或以左磷右胺盐溶解于甲醇中，低温下用阳离子交换树脂处理得到磷霉素酸，用氨丁三醇中和或用磷霉素双氨丁三醇中和，得到磷霉素氨丁三醇(CN1060470A)。

(三)、置换析晶法：磷霉素双氨丁三醇盐，氨丁三醇，甲醇及甲基磺酸混合加热至40-43℃，然后在此温度下加入左磷右胺盐及乙醇，冷却析晶，干燥得磷霉素氨丁三醇(US5162309A)；磷霉素双氨丁三醇盐在甲醇中用不同的酸中和，分离除去氨丁三醇无机盐后，含有磷霉素氨丁三醇盐的甲醇溶液通过加极性小的溶剂逼晶得到磷霉素氨丁三醇(CN102351902A)；第一步合成对甲苯磺酸氨丁三醇盐，第二步对甲苯磺酸氨丁三醇盐40-70℃溶解于醇溶液中，再加入左磷右胺盐，逐渐冷却析晶得到粗品磷霉素氨丁三醇，第三步醇溶液重结晶得到精品磷霉素氨丁三醇(CN104086592A)。

(四)、其它方法：CN102807586A中，用左磷右胺盐与硫氰酸或烯酮反应得到磷霉素氨丁三醇，此法不具备实用的工业化生产价值；CN102659842A中介绍用顺丙烯磷酸在手性配体下不对称氧化成磷霉素酸，再与氨丁三醇反应得到磷霉素氨丁三醇，手性试剂成本高。

磷霉素氨丁三醇的环氧结构非常不稳定，容易与水、醇、羟基发生反应而开环，形成相应的杂质。从EP(欧洲药典)7.0磷霉素氨丁三醇的标准确定最终的产品中杂质A、B、C、D均有控制，其中杂质A、B≤0.3％，杂质C、D≤0.1％，未知杂质≤0.1％，总杂≤0.5％.

上述众多的合成磷霉素氨丁三醇的方法中，能够完全达到药典标准且简单易行的方法不多。

发明内容：

有鉴于此，提出本发明。