[发明专利]一种含有1,6‑二氢吡啶‑3(2H)‑酮结构的新型抗血小板聚集药物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种含有1,6-二氢吡啶-3(2H)-酮结构的新型抗血小板聚集药物的制备方法。

背景技术

二氢吡啶是一种新型多功能的含氮杂环化合物，具有广泛的生物学功能，在医学上用作心血管疾病的防治保健药物，有治疗脂肪肝、中毒性肝炎、抗衰老、防早熟等作用。二氢吡啶最初由前苏联科学家合成并应用，因其具有天然抗氧化剂VE的某些作用，最早在20世纪30年代，主要用作动植物油的抗氧化剂，70年代，前苏联拉脱维亚专家们发现其具有促进畜禽生长作用以来，世界各国相继展开了相关研究，并发现二氢吡啶有促进畜禽生长、改善畜禽产品品质、提高畜禽繁殖性能及防病等功能。二氢吡啶类衍生物其中一个重要的研究热点是作为钙拮抗剂，二氢吡啶类钙拮抗剂可阻滞Ca²⁺进入细胞内，降低细胞内Ca²⁺的浓度，抑制Ca²⁺调节的细胞功能产生心脏负性肌力、负性频率、负性传导、平滑肌松弛的抑制作用。在多年的临床应用中，人们逐渐发现二氢吡啶类Ca²⁺拮抗剂不仅可以治疗高血压和心绞痛，还有抗动脉粥样硬化和心血管保护等功能，其作用机制不仅是抑制钙内流，还与NO及抗氧化等有关。因此，为了发现新型的二氢吡啶类药物，本发明合成了一系列新型含有1,6-二氢吡啶-3(2H)-酮结构的药物分子，我们发现其对抗血小板聚集具有良好的活性。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法简单、分子结构新颖的含有1,6-二氢吡啶-3(2H)-酮结构的新型抗血小板聚集药物制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种含有1,6-二氢吡啶-3(2H)-酮结构的新型抗血小板聚集药物的制备方法制备方法，其特征在于具体步骤为：

A、3,4-二氯苯甲醛和丙酮在固体酸性催化剂HZSM-5的作用下发生羟醛缩合反应得到3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮；

B、3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮在加成定位催化剂碘化银的作用下与氨气发生加成反应得到3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮；

C、3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮与(Boc)₂O反应对氨基进行保护得到3-Boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮；

D、3-Boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮与3,5-二(三氟甲基)苯甲醛在LiCl和DIPEA的作用下反应得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；

E、1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷在正丁基氢化锡的作用下进行烯烃加氢反应得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；

F、1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷在酸性条件下脱去Boc基团得到1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；

G、1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷与氯乙醛在碱性环境下发生缩合成环反应得到化合物

H、与氯化锌在超声波反应器中发生配合反应得到化合物

进一步限定，步骤A的具体过程为：在反应容器中将3,4-二氯苯甲醛加入到丙酮中，再加入固体酸性催化剂HZSM-5，在氮气保护下加热至回流，TLC监控原料反应完全，降至室温，抽滤反应液，在真空条件下蒸除未反应完的丙酮得到3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮。

进一步限定，步骤B的具体过程为：将3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮加入到高压反应釜中，再加入溶剂环己烷和加成定位催化剂碘化银，然后向反应釜中通入液氨，使反应釜中的压力达到0.2MPa，升温至50℃进行反应，TLC监控原料反应完全，排出未反应完的氨气，真空蒸除溶剂，加入纯净水，用氯仿萃取反应液多次，合并有机相后蒸除氯仿得到3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮。