[发明专利]基于野生型穿膜肽penetratin的亲脂性衍生物

说明书

本发明属药物制剂领域，具体涉及基于野生型穿膜肽penetratin的亲脂性衍生物及其用途，本发明提供了基于野生型穿膜肽penetratin经结构改造的亲脂性衍生物penetratin衍生物，所述的penetratin衍生物具有很强的眼组织穿透能力，不产生眼部细胞毒性，作为眼部吸收促进剂可通过无创途径实现眼内药物递送，增加药物的眼部生物利用度。所述penetratin衍生物及其构建的眼部给药系统用于滴眼给药，可替代患者顺应性差的眼内注射给药，增强眼内和眼底疾病治疗的便利性和安全性。

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及多肽类眼部吸收促进剂，具体涉及基于野生型穿膜肽penetratin的亲脂性衍生物，所述的penetratin衍生物具有很强的眼组织穿透能力，而且不会产生眼部细胞毒性，作为眼部吸收促进剂可通过无创途径实现眼内药物递送，增加药物的眼部生物利用度。

背景技术

现有技术公开了眼睛是人体最重要的感觉器官，其独特的生理结构保护其免受外源性物质侵入，但也不利于药物的眼内递送。眼部的生理屏障包括静态屏障(如角膜上皮屏障、血-眼屏障等)和动态屏障(如泪液冲刷等)，是阻碍药物吸收的主要原因(DrugDiscovery Today,2008,13(3-4):135-143；Adv.Drug Delivery Rev.,2006,58(11):1131-1135)。目前市售的眼用制剂以滴眼剂、眼用凝胶剂和眼膏剂等剂型为主。临床研究显示，滴眼剂滴入结膜囊后，药物主要透过角膜或结膜向眼内转运；由于人眼结膜囊容积有限，加之泪液稀释和鼻泪管流失等原因，通常滴眼剂的生物利用度小于5％，而且，由于从眼表面到眼底较长的扩散距离和房水在眼内的对流，极少药物(0.001％)可以到达眼后段组织(J.Controlled Release,2014,193:100-112)。

目前，全身给药是临床治疗眼部疾病的另一途径，但实践表明，由于血-眼屏障(如血-视网膜屏障)的阻碍，药物经全身给药后很难到达视网膜组织和玻璃体腔内；另外，由于大量药物进入体循环，大剂量和频繁给药还存在引起全身性副作用的风险(Invest.Ophthalmol.Visual Sci.,2000,41(5):961-964)。

有研究报道，眼内注射(如玻璃体内注射)和眼周注射(如巩膜下注射)是目前临床上治疗眼内疾病和眼底疾病最为有效的给药途径。借助这些创伤性的给药方式，药物可直接到达眼内，起效快、生物利用度较高，但反复注射会引起多种并发症(如视网膜脱落、眼内炎等)，患者难以接受，顺应性差(EYE,2013,27(7):787-794)。

综合考虑各种眼内和眼底药物递送方法，滴眼剂对眼部无创伤性，并且制备成本低、使用方便、患者顺应性好，是临床上最理想的眼用剂型，但其主要的问题在于药物难以吸收到眼内，更难以到达眼底部位，有研究采用药剂学方法，在滴眼剂处方中引入吸收促进剂，可以有效提高其眼内递药效率。由于眼睛极其敏感，有研究报道小分子吸收促进剂(如乙醇、二甲基亚砜等)的眼部刺激性强，并且不易被代谢，不适用于眼部应用(Toxicol.Lett.,2001,122(1):1-8)，因此，新型眼部吸收促进剂的开发十分必要。