[发明专利]一种新型阿片δ受体激动剂盐酸盐的片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属化学制药领域，具体涉及一种4-{(αR)-α-[(2S,5R)-4-(3-氟苄基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-(3-羟基苄基)}-(4’-甲基哌啶基)-苯甲酰胺二盐酸盐片剂及其制备方法。

技术背景

随着经济的快速发展和生活的节奏加快，抑郁症已经成为一种常见病、多发病。随之，市场上涌现出如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类、三环类抗抑郁药、氨基酮类抗抑郁药等不同类型的抗抑郁药物。上述药物虽有效，但用药过程中会产生不同程度的嗜睡、思维紊乱、性功能障碍等副作用，且起效慢。现有抑郁症治疗药物主要有以下几大类，

1)传统的单胺氧化酶抑制剂类药物例如苯乙肼、异卡波肼、苯环丙胺等非选择性，不可逆的单胺氧化酶抑制剂；

2)吗氯贝胺、托洛沙酮等可逆性单胺氧化酶抑制剂；

3)三环类和四环类等单胺再摄取抑制剂；

4)选择性5-羟色胺-再摄取抑制剂；

5)选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂；

6)5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂；

7)α2受体拮抗剂和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂；

8)5-HT/NE/DA三重再摄取抑制剂；

9)天然药物与中草药。

4-{(αR)-α-[(2S,5R)-4-(3-氟苄基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-3-羟基苄基}-(4’-甲基哌啶基)-苯甲酰胺能够选择性激动阿片受体的δ-受体亚型发挥抗抑郁作用，作用于新的靶点，有望解决现有抗抑郁药物存在的上述问题。阿片受体有三个亚型：μ-受体、δ-受体、κ-受体。用δ-受体和μ-受体缺陷型转基因小鼠的研究结果表明:δ-受体在抗抑郁方面的阳性作用，而μ-受体在改变行为学活动上表现为阴性作用。啡肽酶抑制剂RB101通过FST试验表明该类化合物具有抗抑郁作用，而δ-阿片类受体拮抗剂纳屈吲哚则可逆转RB101的抗抑郁作用。啡肽类δ-受体激动剂SNC80和(+)BW373U86在FST中单次给药后抗抑郁效果明显。临床上所有抗抑郁药物均己证实了强迫游泳实验(FST)的可靠性。研究发现，与本文所述结构相近的化合物与δ-受体均有较强的亲和力。发明专利CN200810058495.8中提到该化合物的动物实验数据优于目前世界上广泛使用的抗忧郁症药物，如美国Lilly公司的Prozac(氟洛西汀是一种选择性5-羟色胺再回收抑制剂SSRIs类药物)，GSK公司的Wellbutrin，百忧解SERI类药物等。大鼠强迫游泳实验表明该药见效快，仅单次给药就可见明显效果，而目前的常用抗抑郁症药物往往需要1-2周方可见效。

研究发现，游离碱在室温水中的溶解度低于0.09ug/ml，在室温模拟胃液中溶解度约3.0mg/ml，在室温模拟肠液中小于0.1mg/ml。而该化合物的二盐酸盐在上述条件下均能表现出显著的溶解度改善作用。其二盐酸盐较游离碱具有更好的水溶性，有利于口服吸收。如公知的，口服给药是患者较为容易接受的用药方式，对于抑郁症患者更是如此。口服制剂，尤其是片剂能够提高患者的依从性，确保患者按要求服药。

本发明提供了一种通过内外加崩解剂的办法，制备4-{(αR)-α-[(2S,5R)-4-(3-氟苄基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-3-羟基苄基}-(4’-甲基哌啶基)-苯甲酰胺二盐酸盐速释片，具有服药方便、起效迅速、工艺简便的优点。

发明内容

本发明提供一种4-{(αR)-α-[(2S,5R)-4-(3-氟苄基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-3-羟基苄基}-(4’-甲基哌啶基)-苯甲酰胺二盐酸盐的片剂，具有崩解迅速，溶出快速的优点。

本发明的另一个目的是提供一种工艺稳定的4-{(αR)-α-[(2S,5R)-4-(3-氟苄基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-3-羟基苄基}-(4’-甲基哌啶基)-苯甲酰胺二盐酸盐片剂的制备方法。

本发明通过以下技术方案实现：

一种新型阿片δ受体激动剂盐酸盐的片剂,该片剂含有生理有效量的4-{(αR)-α-[(2S,5R)-4-(3-氟苄基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-(3-羟基苄基)}-(4’-甲基哌啶基)-苯甲酰胺二盐酸盐，以及必要的药学上适用的赋形剂。

所述的一种新型阿片δ受体激动剂盐酸盐的片剂，其特征在于，所述4-{(αR)-α-[(2S,5R)-4-(3-氟苄基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基]-(3-羟基苄基)}-(4’-甲基哌啶基)-苯甲酰胺二盐酸盐的重量百分比为5％-40％。