[发明专利]酒石酸匹莫范色林杂质及其制备方法

说明书

本发明公开了酒石酸匹莫范色林杂质，即N‑(4‑异丁氧基苄基)亚氨基二甲酸二苯酯(杂质A)、4‑异丁氧基苄基碳酸苯酯(杂质B)、4‑氟苄基(1‑甲基哌啶‑4‑基)碳酸‑4‑异丁氧基苄基酯(杂质C)，N‑(4‑异丁氧基苄基)‑N’‑(4‑氟苄基)脲(杂质E)，此外，还公开了酒石酸匹莫范色林杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、N,N’‑二(4‑异丁氧基苄基)脲(杂质D)的制备方法。本发明提供的酒石酸匹莫范色林相关杂质作为酒石酸匹莫范色林中间体、原料药及其复方制剂质量研究的对照品的用途，为酒石酸匹莫范色林质量研究夯实了基础。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及酒石酸匹莫范色林杂质及其制备方法。

背景技术

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)，又称震颤麻痹，是一种中老年人常见的慢性进展性中枢神经系统变性疾病，主要由基底神经节多巴胺受体功能退化引起，临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势异常等症状。目前世界上约有700万-1000万帕金森病患者，其中一半的帕金森病患者会发展为精神病。帕金森精神病(Parkinson’s diseasepsychosis,PDP)往往在帕金森病后期出现，最常见的症状是视觉幻觉。全球每年因帕金森病患者治疗和护理而产生的花费为410亿英镑，给帕金森病患者带来严重的经济负担。

迄今为止，帕金森精神病的产生原因，医学界尚未研究确切。由于精神疾病发病机理一般认为与其患者脑内多巴胺过多相关，普遍抗精神病药物的作用机制是多巴胺D2受体的拮抗作用。然而，多巴胺D2受体拮抗剂除引起椎体外周的副作用，还会让有精神疾病的帕金森病患者病情加重。

阿卡迪亚(ACADIA Pharmaceuticals)是一家主要致力于精神神经类药物开发的公司，旗下药物NUPLAZID^TM(API:Pimavanserin Tartrate,中文名：酒石酸匹莫范色林)于2016年4月29日刚刚获得美国FDA的上市批准，主要适应症为帕金森症并发的精神疾病(幻觉和妄想症)，据悉NUPLAZID^TM是FDA批准的首个、也是目前唯一用于该适应症的药物。目前研究数据表明，酒石酸匹莫范色林疗效确切、安全性高、耐受性好，酒石酸匹莫范色林有望成为抗帕金森精神病药物中最成功的新药。

根据酒石酸匹莫范色林的合成工艺：

酒石酸匹莫范色林杂质产生情况如下：

目前专利US20070260064A1、WO2008144326A2、CN105153016A、CN101778821A仅报道了酒石酸匹莫范色林的两个杂质：杂质D、杂质F，其中杂质F为中间体，杂质D的合成方法未见相关报道；杂质A、杂质B、杂质C、杂质E及其定向合成方法未见相关报道。

通过定向合成目标杂质，建立目标杂质的检测方法，对酒石酸匹莫范色林中间体、原料药的质量进行有效控制具有重要的意义。

发明内容

本发明首次公开酒石酸匹莫范色林杂质A、杂质B、杂质C、杂质E。

具体地说，本发明公开的酒石酸匹莫范色林杂质A、杂质B、杂质C、杂质E，其化学结构式如下所示：

本发明涉及酒石酸匹莫范色林杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E的制备方法。

本发明涉及酒石酸匹莫范色林杂质A、杂质B、杂质C的合成路线如下所示：

本发明涉及酒石酸匹莫范色林杂质D、杂质E的合成路线如下所示：

R为苯基、苄基、对硝基苯基、对硝基苄基。