[发明专利]一种匹伐他汀半钙盐晶型及其制备方法

说明书

本发明提供一种匹伐他汀半钙盐晶型，命名为晶型I，所述匹伐他汀半钙盐晶型在Cu‑Kα射线进行测定的X‑射线粉末衍射图谱中，至少包含以下特征峰：衍射角2θ值为4.56±0.1°、5.10±0.1°、6.74±0.1°、6.94±0.1°、9.12±0.1°、10.32±0.1°、11.32±0.1°、13.72±0.1°和21.24±0.1°；该晶型的含水量为2~5%。本发明还提供了所述匹伐他汀半钙盐晶型的制备方法，简便、收率高、重现性好，所得的晶型纯度高、稳定性好，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及药物化合物的晶型，尤其涉及一种匹伐他汀半钙盐的新晶型及其制备方法。

背景技术

匹伐他汀半钙盐，化学名为: [(3R，5S，6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸]半钙盐，结构式如下式所示：

匹伐他汀半钙盐由日本化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的选择性、竞争性3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，于1999年11月在日本注册，并于2003年7月17日首次在日本批准上市，是迄今为止最强效的降脂药物。

专利WO 2004/072040提供了匹伐他汀半钙盐存在多晶型的现象，并且公开了匹伐他汀半钙盐晶型：A、B、C、D、E、F及无定型。专利CN 102321019 A报道了匹伐他汀半钙盐晶型A的水含量为5~15%，在其使用CuKα射线进行测定的X-射线粉末衍射谱中，于衍射角(2θ) 为30.16°有一个相对强度大于25％的峰。专利US9034901B2公开了一种匹伐他汀半钙盐晶型，由于该晶型是通过先制备含水量为8~12%的匹伐他汀半钙盐，再减压干燥使得其含水量小于5%，因此，该专利所述的晶型中无定型的含量远大于结晶型。CN 101195603 A 公开了一种匹伐他汀半钙盐新的晶型及其制备方法，该新晶型的水含量为0.5~3%。WO 2012/063254Al 公开的匹伐他汀半钙盐为晶型H1。

通常报道匹伐他汀半钙盐的制备一般均是在匹伐他汀羧酸的钠盐水溶液中加入氯化钙水溶液，形成匹伐他汀半钙盐沉淀，再分离纯化得到产品。但因匹伐他汀半钙盐在水溶液中溶解度极低，反应后立即生成沉淀析出，导致生成的产品颗粒细小，容易凝聚成团，并夹带杂质。为此，专利CN 102653523 A改进了方法，公开了通过在四氢呋喃-水为溶剂体系的重结晶，使改善匹伐他汀半钙盐的纯度，然而，该方法得到产品的HPLC纯度也仅有98%左右。

鉴于匹伐他汀半钙盐的药学价值，为获得纯度高、制备简单且重现性好的匹伐他汀半钙盐的不同晶型具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种稳定性好、纯度高、重现性好、适合工业化生产的匹伐他汀半钙盐新晶型及制备方法。

本发明人在匹伐他汀半钙盐结晶过程的研究中，惊喜地发现了一种匹伐他汀半钙盐的新晶型，并且制备方法简便，纯度高，稳定性好，宜于进一步研究开发。该新晶型的重现性好，而且稳定性好，纯度高。相比于现有技术，尤其是在纯度方面有很大的提高。

本发明提供了一种匹伐他汀半钙盐新晶型，命名为晶型I；

其在使用Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中，至少包含以下特征峰：衍射角2θ值为4.56±0.1°、5.10±0.1°、6.74±0.1°、6.94±0.1°、9.12±0.1°、10.32±0.1°、11.32±0.1°、13.72±0.1°和21.24±0.1°。

优选地，所述的匹伐他汀半钙盐新晶型，其在使用Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中，至少包含以下特征峰：其2θ 角度值及相对强度如下表1所示：

表1