[发明专利]一种手性1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物的合成方法

说明书

本发明涉及一种手性1,4‑二氢吡喃并[2,3‑c]吡唑类化合物的合成方法。该方法采用的手性铜催化剂是由铜盐与手性P,N,N‑三齿配体在各种极性和非极性溶剂中原位生成。本发明可以方便地合成各种带取代基团的手性1,4‑二氢吡喃并[2,3‑c]吡唑类化合物，其对映体过量百分数高达96％。本发明具有操作简单、原料易得、底物适用范围广、对映选择性高等特点。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种手性1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物的合成方法。

背景技术

吡喃并吡唑类杂环化合物是含氮杂环化合物中的一个重要的结构单元，具有多样的生物活性和药理活性，例如抗癌、抗炎、止痛、抗菌、杀虫等作用；此外，还具有杀钉螺活性，也是潜在的人体Chk1酶抑制剂。因此，该类化合物的合成一直受到科研工作者的广泛关注，也是有机合成领域的热点之一[(a)A.Chem.Rev.2006,106,17–89.(b)N.Foloppe,L.M.Fisher,R.Howes,A.Potter,A.G.S.Robertson,A.E.Surgenor,Bioorg.Med.Chem.2006,14,4792–4802.(c)J.L.Wang,D.X.Liu,Z.J.Zhang,S.M.Shan,X.B.Han,S.M.Srinivasula,C.M.Croce,E.S.Alnemri,Z.W.Huang,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000,97,7124–7129.(d)S.C.Kuo,L.J.Huang,H.Nakamura,J.Med.Chem.1984,27,539–544.(e)S.R.Mandha,S.Siliveri,M.Alla,V.R.Bommena,M.R.Bommineni,S.Balasubramanian,Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,5272–5278.(f)M.E.A.Zaki,H.A.Soliman,O.A.Hiekal,A.E.Rashad,Z.Naturforsch C2006,61,1–5.(g)X.T.Huang,Z.P.Li,D.Y.Wang,Y.Q.Li,Chinese Journal of Catalysis 2016,37,1461–1468.(h)Abdelrazek,F.M.；Metz,P.；Metwally,N.H.；El-Mahrouky,S.F.Arch.Pharm.2006,339,456.]。这类化合物主要通过“一锅法”多组分反应(Multicomponent Reactions)合成，常见的反应途径有两种：1)利用羰基化合物、丙二腈和对应的5-吡唑酮进行三组分反应(3CRs)，常用的催化剂有三乙胺、三乙醇胺、哌啶、N-甲基吗啉、D,L-脯氨酸、牛血清蛋白等[(a)A.M.Shestopalov,Y.M.Emeliyanova,A.A.Shestopalov,L.A.Rodinovskaya,Z.I.Niazimbetova,D.H.Evans,Tetrahedron 2003,59,7491–7496.(b)R.Gr.Redkin,L.A.Shemchuk,V.P.Chernykh,O.V.Shishkin,S.V.Shishkina,Tetrahedron 2007,63,11444–11450.(c)H.G.Kathrotiya,R.G.Patel,M.P.Patel,J.Serb.Chem.Soc.2012,77,983–991.(d)F.Lehmann,M.Holm,S.Laufer,J.Comb.Chem.2008,10,364–367.(e)S.B.Guo,S.X.Wang,J.T.Li,Synth.Commun.2007,37,2111–2120.(f)K.Eskandari,B.Karami,S.Khodabakhshi,Catal.Commun.2014,54,124–130.(g)A.M.Shestopalov,Y.M.Emeliyanova,A.A.Shestopalov,L.A.Rodinovskaya,Z.I.Niazimbetova,D.H.Evans,Org.Lett.2002,4,423–425.]；2)利用醛、丙二腈、水合肼和乙酰乙酸乙酯进行四组分反应(4CRs)，常用的催化剂有三乙胺、大孔树脂A21、十六烷基三甲基氯化铵、分子筛、磁性Fe₃O₄纳米粒子、SnO₂量子点、L-脯氨酸、甘氨酸等[(a)Y.M.Litvinov,A.A.Shestopalov,L.A.Rodinovskaya,A.M.Shestopalov,J.Comb.Chem.2009,11,914–919.(b)M.Bihani,P.P.Bora,G.Bez,H.Askari,ACSSustain.Chem.Eng.2013,1,440–447.(c)M.S.Wu,Q.Q.Feng,D.H.Wan,J.Y.Ma,Synth.Commun.2013,43,1721–1726.(d)J.B.Gujar,M.A.Chaudhari,D.S.Kawade,M.S.Shingare,Tetrahedron Lett.2014,55,6030–6033.(e)M.A.E.A.A.A.El-Remaily,Tetrahedron 2014,70,2971–2975.(f)S.Paul,K.Pradhan,S.Ghosh,S.K.De,A.R.Das,Tetrahedron 2014,70,6088–6099.(g)J.M.Khurana,B.Nand,S.Kumar,Synth.Commun.2011,41,405–410.(h)H.Mecadon,Md.R.Rohman,I.Kharbangar,B.M.Laloo,I.Kharkongor,M.Rajbangshi,B.Myrboh,Tetrahedron Lett.2011,52,3228–3231.(i)M.B.M.Reddy,V.P.Jayashankara,M.A.Pasha,Synth.Commun.2010,40,2930–2934.(j)R.Y.Guo,Z.M.An,L.P.Mo,S.T.Yang,H.X.Liu,S.X.Wang,Z.H.Zhang,Tetrahedron 2013,69,9931–9938.]。最近也有报道，利用4-溴苯甲醛和苯硼酸进行Suzuki偶联反应，接着与丙二腈、水合肼和乙酰乙酸乙酯进行五组分(5CRs)制备吡唑并吡喃的方法[Z.X.Lu,J.L.Xiao,D.Y.Wang,Y.Q.Li,Asian J.Org.Chem.2015,4,487–492.]。但是这类方法伴随着反应条件苛刻、部分原料价格昂贵、催化剂用量大、反应时间长、反应收率低等缺陷，更为重要的是，该类方法制得的吡唑并吡喃类化合物都没有光学活性。因此，发展新的不对称催化过程，来简便、高效地构建手性1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物具有十分重要的意义。