[发明专利]具HDAC抑制活性的大黄素衍生物及制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种具HDAC抑制活性的大黄素衍生物及制备方法和用途，产品为具有通式I的化合物；可作为治疗和/或预防肝癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、白血病、淋巴瘤的药物。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种具有HDAC抑制活性的新型大黄素衍生物及其药学上可接受的盐，及其制备方法与用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

在肿瘤的表观遗传学研究中，组蛋白的乙酰化和去乙酰化在真核细胞的基因表达及染色体结构修饰上发挥着重要作用，这些作用可以影响组蛋白的性质以及组蛋白与其他蛋白或DNA的关系（Oncology, 2008, 5(12): 714-726.）。组蛋白的乙酰化由组蛋白乙酰化转移酶（HAT）调控，其作用是将乙酰基转移到赖氨酸残基链上。而组蛋白去乙酰化酶（HDAC）则是使组蛋白乙酰化水平降低，进而调控其他非组蛋白底物，如包括细胞骨架蛋白，转录因子，分子伴侣等（Mol Cell Proteomics. 2015, 14(3):456-470）。在正常情况下，HAT与HDAC对组蛋白乙酰化的影响处于平衡状态。当HDAC的表达异常或活性失调时，会引发许多疾病，包括心血管疾病，神经系统疾病，炎症等（Molecular cancer research，2007， 5(1):981-989）。而且，研究表明，HDAC与肿瘤细胞的发生发展有着密切关系，如促进肿瘤细胞的增殖，抑制肿瘤细胞的分化与凋亡，促进肿瘤细胞的迁移与血管生成，增强肿瘤细胞对化疗药物的耐受性等（Cancer Lett. 2009, 277(1):8-21.）。因此，HDAC成为抗肿瘤药物设计的重要靶点，开发HDAC抑制剂是近年来针对肿瘤的重要治疗策略。

大黄素是天然蒽醌衍生物，主要来源于蓼科植物大黄、虎杖、何首乌等的根茎及根。大黄素是一种酪氨酸激酶抑制剂，具有多种重要的生物活性，如保护神经、抑菌、抗炎、降糖、调脂、抗病毒、免疫抑制、保护肝肾和促进胃肠蠕动等（Med Res Rev, 2007, 27(5):591-608）。国内外研究表明大黄素对多种肿瘤如乳腺癌、口腔癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、神经细胞瘤、鳞状细胞癌等均具有抑制作用（肿瘤药学, 2016, 6(3):173-177）。大黄素主要通过抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞转移、抗血管生成、逆转肿瘤细胞耐药性等多种机制发挥抗肿瘤作用。由于大黄素具有抗肿瘤作用而毒性作用又低，使其有望成为开发新型抗肿瘤药物的先导化合物的重要来源。

HDAC抑制剂和大黄素针对不同靶点抑制肿瘤，开发一类兼具HDAC抑制剂与大黄素特点的化合物，可以通过多靶点发挥广谱抗肿瘤作用。本发明公开了一类具有HDAC抑制活性的新型大黄素衍生物及其药学上可接受的盐，目前尚未见对此类化合物的任何报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有HDAC抑制活性的新型大黄素衍生物及其制备方法和用途。

本发明的解决方案是：

一种具HDAC抑制活性的大黄素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有下述通式I的结构：

式I中，n=1～7。

优选的，n=2～7；更优选为n=6～7；最优选为n=7。

上述的药学上可接受的盐选自：盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐，硝酸盐或者这些盐的溶剂合物，例如水合物。

本发明还提供了一种具HDAC抑制活性的大黄素衍生物的制备方法，其特征在于：

所述制备方法包括如下步骤：

（1）先以单Boc保护的邻苯二胺为起始原料，以无水四氢呋喃为溶剂与不同长度的溴取代脂肪酸n=1～7（摩尔比1:1）在DCC条件下缩合制备溴代中间体II；