[发明专利]吗啉酮类异构体的分离方法

说明书

本发明公开了一种吗啉酮类异构体的分离方法。该方法包含以下步骤，在溶剂的作用下，将吗啉酮类异构体进行重结晶，即可；所述溶剂选自醚类溶剂、醇类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；所述吗啉酮类异构体是指包含化合物1和化合物2的混合物，所述化合物1和所述化合物2的摩尔比为6:4～99.8:0.02。该分离方法得到化合物1的收率高，纯度好，操作简单，成本低，对环境友好，更适应于工业化生产。

技术领域

本发明涉及吗啉酮类异构体的分离方法。

背景技术

阿瑞吡坦(Aprepitant)，是美国默克公司研发的神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂，2003年其片剂经美国FDA批准上市，用于预防高致吐性抗肿瘤化疗药物所致的急性和迟发性恶心，呕吐。它还可用于重度抑郁症(伴焦虑)，它的商品名为Emend。

合成路线大致如下所示：

中间体化合物1是阿瑞吡坦的关键中间体，它的生产工艺难以程度及其质量高低直接影响它成品的质量和市场竞争力。但现有生产工艺并没有报道对该中间体1进行提纯，提高光学纯度的方法，而是从其前体化合物IIC来开始控制此光学纯度，进一步制备具有较高纯度的阿瑞吡坦。最有效工业化生产方法是原研厂商Merck采用金属催化剂RuCl₂(p-cymene)₂和手性配体(1S，2R)-顺-1-氨基-2-茚醇进行转移催化还原方法获得手性醇化合物II，然后对之用DABCO成盐，进行多次重结晶，提升手性纯度。如果要将ee值从原文献中99％提升到99.8％以上，最终的收率只有55-65％，成本大幅增加；同时还用到等量的拆分剂DABCO，给环境带沉重的负担。

随着阿瑞吡坦专利到期日临近，没有原研专利的禁锢，阿瑞吡坦将会受到越来越厂家的青睐，市场潜力巨大。所以如何优化现有合成工艺，提高产率，降低成本，同时又减少环境压力具有很大的现实意义和经济价值；同时，设计出更简便易行的新路线，取得市场先机，也是研究阿瑞吡坦合成工艺的着眼点之一。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中阿瑞吡坦制备工艺收率低、成本高、对环境压力大且不利于工业化的问题，从而提供了一种吗啉酮类异构体的分离方法，其包含以下步骤，在溶剂的作用下，对吗啉酮类异构体进行重结晶；该分离方法得到化合物1的收率高，纯度好，操作简单，成本低，对环境友好，更适应于工业化生产。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的。

本发明提供了一种吗啉酮类异构体的分离方法，其包含以下步骤，在溶剂的作用下，将吗啉酮类异构体进行重结晶，即可；所述溶剂选自醚类溶剂、醇类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；所述吗啉酮类异构体是指包含化合物1和化合物2的混合物，所述化合物1和所述化合物2的摩尔比为6:4～99.8:0.02；

本发明中，所述吗啉酮类异构体中不包含影响化合物1和化合物2分离的其他化合物，优选为所述化合物1和所述化合物2的混合物；或者按照以下方法制备得到，其制备方法包含以下步骤：碱性条件下，在芳樟醇钾的作用下，将式IIB所示的化合物进行异构化，得到混合物A和所述吗啉酮类化合物，即可；所述混合物A为式3所示化合物和式4所示化合物的混合物；所述式IIB所示化合物中化合物1和化合物2的摩尔比为6:4～99.8:0.02，优选9:1～9.8:0.2，进一步优选9.7:0.3～99.8:0.02；

所述制备方法优选包含以下步骤：将所述碱的水溶液加入到所述化合物IIB中，温度为20～25℃；再加入芳樟醇钾，加热，蒸出溶剂，直到蒸汽温度达到80～100℃(例如92℃)；更佳地，将所述碱的水溶液滴加到所述化合物IIB中，所述滴加速度优选2～4ml/min，进一步优选3ml/min。