[发明专利]三氮唑类化合物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一类式(I)和(II)所示的三氮唑类化合物，以及其可药用衍生物、水合物、含有所述三氮唑类化合物的组合物，及其制备方法。本发明还公开了所述三氮唑类化合物作为前列腺素EP4受体拮抗剂用于预防和治疗前列腺素PGE2介导的疾病，包括恶性肿瘤、自身免疫性疾病、炎症、疼痛或骨关节炎。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一类三氮唑类化合物及其合成方法和用途，本发明三氮唑类化合物作为前列腺素受体EP4拮抗剂用于预防和治疗前列腺素PGE2介导的疾病，包括恶性肿瘤、自身免疫性疾病、炎症、疼痛等。

背景技术

基因突变、表观遗传改变、慢性炎症、不良的饮食和生活方式等都是诱发癌症的关键因素。其中，高脂饮食会致使结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌等多种恶性肿瘤的产生。由动物脂肪中的花生四烯酸(Arachidonic Acid，AA)经人体环氧合酶(Cyclooxygenase，COX)及脂氧合酶(Lipoxygenase，LOX)介导的相关代谢通路代谢形成的生物活性脂质，如前列腺素(Prostaglandin，PGs)、白三烯(Leukotrienes，Ts)等类花生酸都在急、慢性炎症疾病和癌症的发生发展过程中起着极为重要的作用。而临床前、临床研究以及流行病学分析结果都表明，在肿瘤发生过程中，环氧合酶途径以及脂氧合酶途径的异常激活导致花生四烯酸的代谢改变很有可能是高脂饮食导致癌症发生的一个重要机制。

前列腺素E2在调控急性炎症和慢性炎症当中发挥的功能已经有很长的研究历史，且阐述的作用机制也比较详尽。比如，前列腺素E2已被发现能够加强获得性免疫以及诱导持久的免疫炎症反应，同时前列腺素也有助于通过促进慢性炎症循环、在感染部位招募炎症细胞，进一步诱导细胞因子、趋化因子等的产生。而近年来，前列腺素E2对参与肿瘤免疫的炎症细胞及细胞因子的调控作用机制也越来越多的被揭示出来。

人体多种细胞可以分泌前列腺素，分泌出的前列腺素对呼吸系统、心血管系统、消化系统和生殖系统等都发挥着极其重要的调节作用。前列腺素类化合物的种类多种多样，在人体各个系统组织的分布也十分广泛。不同类型前列腺素化合物通过其特异的G蛋白偶联受体发挥不同的生物学功能(Smyth E M,et al.Journal of lipid research,2009,50(Supplement):S423-S428.)。在肿瘤发生发展和急、慢性炎症形成过程中，前列腺素合成的异常增加是十分重要的一个影响因素。COX酶(也被称为前列腺素G/H合成酶)，包括两个亚型(COX1和COX2)，其中COX1亚型的表达不受机体或细胞外刺激因素的调控，是组成型表达的一种代谢酶。而COX2亚型则不是组成型表达，它是一种机体的一种直接早期反应基因，在大多数正常组织细胞中没有表达，而有大量研究表明，在前列腺癌、肺癌、胰腺癌、结直肠癌等存在致癌因素刺激的情况下，机体内的COX2亚型的表达水平都有明显的上调(Wang,D.etal.Methods in enzymology 433,27-50.)。COX这条代谢通路中参与的一系列的代谢合成酶催化二十碳不饱和脂肪酸花生四烯酸转化成各类不同亚型前列腺素。