[发明专利]1-吡啶-6-甲氧基-9-甲基苄-β-咔啉及其合成和应用

说明书

本发明涉及一种β‑咔啉化合物及其合成方法和应用，属于医药技术领域。所述化合物结构如式I所示，经初步的实验表明，所述化合物体外抗肾纤维化活性显著,并对Balb/c小鼠左侧输尿管梗阻导致的肾间质纤维化的治疗效果好，具有较好的潜在药用价值，可用于各种抗肾纤维化、抗慢性肾病药物的制备。

【技术领域】

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种β-咔啉化合物及其合成方法和应用。

【背景技术】

慢性肾脏病以肾功能进行性丧失、细胞外基质(ECM)大量聚积所导致的肾纤维化为特征，主要包括肾小球硬化和小管间质纤维化。肾间质纤维化几乎是所有慢性肾脏疾病发展的最终结果，与肾功能衰竭进展密切相关，是导致终末期肾衰竭的主要病因。若早期对肾脏纤维化进行干预治疗，将有助于延缓慢性肾脏病进展，极大减少终末期肾病的发生率及其并发症，减轻其所造成的社会经济负担。

研究发现，转化生长因子-β(TGF-β)及其介导的Smad信号通路在肾间质纤维化中起重要作用，被认为是最关键、最强的纤维化诱导因子，参与肾纤维化的各个环节中。它的过度表达能够刺激系膜细胞、间质成纤维细胞合成大量胶原蛋白(Collagen)、纤连蛋白(FN)和层粘连蛋白(LN)，刺激成纤维细胞增殖并活化成肌成纤维细胞，促进ECM的分泌与沉积。TGF-β还能介导肾小管上皮细胞向间质细胞的转分化(EMT)。目前临床上尚无有效的抗肾脏纤维化的治疗方法。拮抗TGF-β及其介导的信号通路，抑制ECM合成或促进其降解，可能为寻找治疗肾脏纤维化提供一个有效的途径。

β-咔啉类生物碱是从新疆药用植物骆驼蓬(Peganum harmala)中分离出来的一种活性成分。具有广谱的药理学活性，如抗焦虑、抗抑郁、抗痉挛、以及抗肿瘤、抗疟疾、抗寄生虫、抗艾滋病等。在中草药配方中，用骆驼蓬种子来治疗癌症由来已久。β-咔啉类生物碱的结构修饰一直备受科研工作者的关注。一般认为，大多数β-咔啉类生物碱的平面共轭结构以及不同取代基团(如苄基(-C6H5)、甲氧基(-OCH3))的存在与其抗肿瘤活性具有显著关系。目前对β-咔啉类生物碱的研究主要包括以下几个方面：一是基于天然产物化学研究从不同科属的植物中发现并进行分离提纯；二是通过有机合成方法对β-咔啉类生物碱进行全合成或半合成，对其结构进行修饰。另外则是对其药理活性(如抗肿瘤活性)进行分子机理研究。如插入DNA，抑制拓扑异构酶、抑制CDK等。但从目前的研究进展来看，β-咔啉类生物碱在天然植物中的含量一般都比较低，而且提取相对比较复杂，不利于对其进行深入研究，而有机半合成方法在产率上虽具有一定的优势，但受到制取成本的限制，因此目前对β-咔啉类生物碱的拓展研究尚显不足。该类化合物有着良好的发展前景，但是目前还未见有1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-甲基苄)β-咔啉及其合成和应用的相关报道。

【发明内容】

本发明的发明目的在于：针对上述存在的问题，提供一种β-咔啉化合物及其合成方法和应用。本发明生产过程环保，生产成本低，操作安全性高，反应条件温和，操作简单；得到的β-咔啉化合物可用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药物。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种式I的化合物或其药学上可接受的盐：

上述式I所示化合物的化学名称为，1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-甲基苄)β-咔啉。分子量为：379.17。

本发明还提供了所述式I的化合物的合成方法，包括如下步骤：将氢化钠溶于极性溶剂中，然后加入1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉和3-甲基苄基溴，于常温或加热条件下一锅反应，即得所述式I的化合物。

上述合成方法的合成路线如下：