[发明专利]一种注射用丙氨酰谷氨酰胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种注射用丙氨酰谷氨酰胺的制备方法，它由N(2)‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酰胺原料经配液、除菌、冻干、分装制备而成。本发明通过对产品制备参数的优化，解决产品稳定性差、冻型差、杂质控制不理想和水分含量较高等现有技术问题。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种注射用丙氨酰谷氨酰胺的制备方法。

背景技术

谷氨酰胺是一种条件必需氨基酸，在体内可以由葡萄糖转变而来，是人体内含量最为丰富的游离氨基酸和重要的氮运载体和供体，而且是体内肠道上皮细胞、淋巴细胞等快速化生细胞的主要能量来源，有助于维持肠道的形态和免疫系统功能，是生物体合成核酸、蛋白质、嘌呤、嘧啶等的重要前体物质，也是蛋白质合成与分解的调节物。但由于谷氨酰胺水溶性低、在溶液中不稳定，在加热灭菌时可生成有毒的氨，因而不能直接作为药物，只有将其转化为稳定的衍生物才能充分发挥谷氨酰胺对人体的作用。

丙氨酰谷氨酰胺的通用名为N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，其在水溶液中溶解度高，能耐受高温消毒，稳定性较高，在人体内能迅速分解成谷氨酰胺和丙氨酸，有效地克服了谷氨酰胺在肠外营养中的使用缺点，是谷氨酰胺理想的替代品。丙氨酰谷氨酰胺具有促进肌肉蛋白合成，改善危重患者的临床与生化指标，维持肠道功能，保持机体氮平衡，增强免疫系统等作用，适用于需要补充谷氨酰胺的病人，包括处于分解代谢和高代谢状况的病人。国内同类产品剂型主要为注射剂和粉针剂，但是注射液存在杂质含量高、纯度低，不便于运输、贮藏等缺点。

目前，丙氨酰谷氨酰胺粉针剂在实际生产中主要存在以下几个问题：一是成品水分不易控制，水分超标将影响产品的稳定性；二是产品冻型差，主要表现为产品出现气孔、萎缩、干燥结块、松散和变色等情况。三是稳定性和复溶性差；四是杂质控制不理想。

发明内容

针对现有技术的缺点，本发明提供一种杂质少、冻型良好、稳定性好、水分含量低的注射用丙氨酰谷氨酰胺的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种注射用丙氨酰谷氨酰胺的制备方法，由N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料与针用活性炭经配液、灭菌、冻干、分装制备而成，制备步骤如下：

(1)向配液罐中放入处方量的注射用水，控制注射用水温度为20～40℃，向配液罐中加入处方量的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料，搅拌使完全溶解；

(2)称取处方量的活性炭，加入少量注射用水，使活性炭缓慢吸水形成炭浆，将炭浆加入药液中搅拌吸附；

(3)药液经除炭过滤、粗滤、冗余过滤、除菌过滤；

(4)冻干机隔板降温至10℃～20℃后将滤液装入冻干机冷冻箱中，进行降温预冻，当制品温度达到-38℃～-45℃以下时，维持保温1～3小时。预冻保温结束后，对冻干机后箱降温至-60℃～-50℃，开启真空泵，当真空压力10Pa～25Pa时，设定隔板温度5～8小时升至-15℃～0℃，保持8～11小时；设定隔板温度7～11小时升至30℃～40℃，保持2～3小时；当制品温度接近设定温度，真空度稳定后，判断真空回升率，关闭中隔阀观察真空上升情况，前箱真空度每分钟上升不得超过3Pa；冻干结束，将制品取出；

(5)制品粉碎，过筛，无菌分装，压塞，轧盖，即得注射用丙氨酰谷氨酰胺。

相应的，所述注射用丙氨酰谷氨酰胺的处方为每40.0kg药液中含有N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料10.0kg、针用活性炭0.4kg和注射用水29.6kg。

优选的，所述制备步骤(1)中，向配液罐中放入处方量的注射用水，控制注射用水温度为30℃，向配液罐中加入处方量的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，搅拌使完全溶解。

优选的，所述制备步骤(2)中，称取处方量的活性炭，加入少量注射用水，使活性炭缓慢吸水形成炭浆，将炭浆加入药液中搅拌吸附10±2分钟。