[发明专利]一种线粒体靶向的纳米光敏免疫复合药物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种线粒体靶向的纳米光敏免疫复合药物及其制备方法和应用，属于纳米医药领域。本发明药物包括水溶性碳基纳米载体，以及分别与纳米载体连接的线粒体靶向共聚物、免疫佐剂共聚物和光敏剂，由此构建了一种联合光学治疗和免疫治疗的线粒体靶向型复合药物，运用该药物于肿瘤原位治疗，能够高效靶向原位肿瘤的亚细胞器——线粒体，进而产生单态氧以及光热效应，单态氧诱导机体产生非特异性抗肿瘤免疫响应，并在免疫佐剂作用下进一步增强机体免疫抵抗肿瘤，产生肿瘤特异性免疫力，达到特异性地抑制恶性肿瘤的发展和转移的目的。本发明在治疗原位肿瘤甚至转移肿瘤领域具有广阔的前景，未来将会成为肿瘤联合增敏治疗的重要策略之一。

技术领域

本发明属于纳米医药领域，具体涉及一种线粒体靶向的纳米光敏免疫复合药物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤作为一类严重危害人类健康的疾病，是全球疾病致死的重要原因之一。恶性肿瘤发展较快，容易造成侵袭或转移。目前手术、放疗与化疗仍然是治疗肿瘤的三种常规手段，但这些治疗手段存在诸多不足，损伤正常组织，系统毒副反应大，二次复发率高等。因此，亟需开发一种新型非传统治疗方法来提高癌症的治疗效果，减少系统毒副作用，降低二次复发率。

肿瘤光学治疗是一种精确靶向治疗肿瘤的方法，是近年来兴起的肿瘤非侵入性治疗新方法。光学治疗的基本原理是系统或局部给予的光敏剂在各组织中的半衰期不同，肿瘤组织中光敏剂浓度明显高于正常组织，形成光敏剂在肿瘤组织的选择性滞留，因此具有选择性高，疗效显著，对正常组织伤害小及无全身毒副作用等优点。肿瘤光学治疗包括光热治疗(Photothermal therapy,PTT)和光动力治疗(Photodynamic therapy,PDT)，PTT主要通过具有近红外光吸收能力的物质在激光照射下产生热量而杀死肿瘤细胞；PDT则利用激光与聚集在肿瘤组织中的光敏剂发生光化学反应产生活性氧物质达到治疗作用。PDT对肿瘤细胞的杀伤效率受多种因素的影响：光敏剂的种类，激光的波长，细胞类型等。在以上同等条件下，光敏剂的亚细胞定位则成为了影响PDT效率的关键因素，因为它决定光动力损伤的最初位点。很多研究证实线粒体是光动力治疗的重要靶点，且定位在线粒体的光敏剂比定位在其它细胞器的光敏剂能更有效地杀死肿瘤细胞。光照后起始反应是在线粒体上形成单态氧，接着线粒体上的活性氧直接诱导线粒体通透性改变进而导致线粒体去极化，变形，细胞色素c的释放，从而导致肿瘤细胞凋亡或者间接损伤肿瘤组织血管内皮细胞，破坏肿瘤组织中的微血管，造成局部缺血缺氧导致细胞死亡。光疗作为一种局部治疗手段，对原位肿瘤具有很好的疗效，但对于转移性肿瘤疗效甚微，而肿瘤转移是造成治疗失败和患者死亡的最主要的原因。因此，理想的肿瘤治疗方法应该不仅能清除原发的肿瘤病灶同时还对转移病灶具有良好治疗作用。

有研究发现：在引起肿瘤组织不可逆损伤的同时，PTT和PDT还能够进一步刺激机体够释放各种炎症和急性响应调节因子，有效地刺激固有和获得性免疫系统，导致治疗部位大量聚集中性细胞、树突状细胞和其它炎症细胞，改变肿瘤微环境，在增强肿瘤疗效、对抗局部复发和转移的肿瘤细胞方面显示巨大的潜能。肿瘤光疗的独特免疫刺激效应受到研究者的极大重视，然而肿瘤的免疫逃逸机制如诱导产生抑制性细胞，分泌抑制因子等会阻碍机体自身抗肿瘤免疫系统的建立，故大多肿瘤患者的免疫功能处于抑制状态，仅由光疗产生的免疫应答反应作用是有限的。机体的免疫功能与肿瘤的发生、发展有密切关系，而放疗和化疗等恶性肿瘤常规治疗手段又会进一步抑制机体的免疫功能。因此，免疫疗法作为一种新型肿瘤治疗方法，通过针对机体肿瘤的发生机制，采用生物学干预策略调控机体的免疫系统功能，刺激机体免疫系统识别、扑捉、杀灭残余的肿瘤细胞，最终达到治愈目的。因此大量的研究集中在利用PDT或PTT体外诱导制备肿瘤细胞全抗原，并致敏离体分离的树突状细胞，制备肿瘤疫苗。这种方法虽然具有原理可行、操作直接的特点，但是最终临床响应率低(仅有7％)，离体产生的树突状细胞在淋巴结中的迁移率较低(只有3～5％)；更为繁琐的是，制备基于树突状细胞的肿瘤疫苗需要根据每一个病人个体进行制作，耗时较长，过程复杂，费用昂贵，目前仍缺乏生产临床级疫苗的标准方案，因此质量不可控。