[发明专利]氨基亚甲基环己烷1;3-二酮化合物的用途

说明书

本发明涉及氨基亚甲基环己烷1,3‑二酮化合物的用途，具体涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐单独或者与其他药物联合在制备调节细胞自噬及治疗细胞自噬，特别是哺乳动物ATG8同源蛋白，相关的疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物或其盐在制备治疗与细胞自噬，特别是哺乳动物ATG8同源蛋白，相关的疾病的药物的用途。

背景技术

细胞自噬是一种细胞内降解的通路，是将细胞内受损或失去功能的蛋白质以及细胞器运输至溶酶体，并进行消化和降解的过程。在生物进化中，细胞自噬是一种保守的过程，从酵母到植物细胞再到哺乳动物，都存在这样的过程。

现有的研究表明，细胞自噬在维持生理功能如饥饿时提供营养、清除细胞内容物、抗原呈递等方面起着重要的作用，并在癌症、心血管疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、高血压、骨组织细胞及骨类疾病、克罗恩氏病、急性肾损伤、脑缺血、视网膜疾病、支气管哮喘、Vici综合征以及各类感染性疾病等扮演着重要的角色。

细胞自噬在肿瘤的发生发展中起到双刃剑的作用：在肿瘤发生早期，自噬缺陷会增加基因组的不稳定性，促进癌变过程；肿瘤快速生长和转移阶段，自噬可以抵抗应激条件抑制失巢凋亡，维持肿瘤细胞生存。虽然自噬与肿瘤之间的关系在肿瘤发生发展的不同阶段不同，针对进展晚期以及化疗耐药的癌症，细胞自噬调节剂的开发将有重大的价值。

目前共有30余项关于调节自噬的药物临床试验，例如单独使用羟氯喹、氯喹或与其他抗肿瘤药物联用评价细胞自噬的抑制对难治性、复发性为主的实体瘤的治疗效果，相关结果可在clinicaltrial.gov官网查询。不过，由于缺乏明确的分子靶标，抗溶酶体抑制剂的副作用以及化学空间改造的方向不明会严重限制该类细胞自噬抑制剂的进一步发展。

目前靶向细胞自噬的小分子调节剂主要限于mTOR和溶酶体调节剂，针对细胞自噬相关蛋白，如ATG4和ULK1的小分子调控剂的研究依然处于开发的早期。而最重要的细胞自噬相关蛋白，ATG8及其哺乳动物同源家族蛋白LC3,GABARAP和GATE-16子家族的调控剂均未有任何报道。在人体内，LC3家族有LC3A,LC3B,LC3C,GABARAP家族有GABARAPL和GABARAPL1,GATE-16家族有GABARAPL2。在ATG8的哺乳动物同源蛋白中，LC3B无疑是研究得最为深入的一个，它被认为是细胞自噬的标志物。目前尚未有任何针对LC3B的调控剂的报道，开发LC3B的调控剂对于治疗相关疾病的来说十分迫切。

同时，将调控细胞自噬的化合物与已上市药物的组合物应用于各种癌症、心血管疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、高血压、骨组织细胞及骨类疾病、克罗恩氏病、急性肾损伤、脑缺血、视网膜疾病、支气管哮喘、Vici综合征以及各类感染性疾病将有广阔的前景。

发明内容

本发明通过设计FITC标记肽、表达LC3B的GST融合蛋白建立了基于荧光偏振的高通量筛选平台，对已知化合物库进行高通量筛选，发现了一类氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物或其盐可以作为靶向哺乳动物ATG8同源蛋白(尤其是LC3B)的调控剂。此外，通过LC3-I/LC3-II蛋白的免疫印迹、免疫荧光染色和荧光显微镜拍照验证了上述化合物或其盐具有调控细胞自噬的能力，从而可以用于调节细胞自噬及治疗相关疾病。

本发明的第一方面提供了下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐单独或者与其他药物联合在制备调节细胞自噬及治疗与细胞自噬相关的疾病的药物中的用途：

其中：