[发明专利]肢端型黑色素瘤的诊断和治疗

说明书

技术领域

本发明属于医疗领域，涉及一种肢端型黑色素瘤的诊断和/或治疗制剂及其应用。

背景技术

黑色素瘤是由黑色素细胞恶变导致的恶性肿瘤，近年来，其发病率呈现明显增加趋势。根据发病部位及受阳光损伤程度，恶性黑色素瘤可分为四种亚型：慢性阳光损伤型(CSD)、非慢性阳光损伤型(non-CSD)、肢端型(AM)和粘膜型。由于遗传背景的不同，白种人黑色素瘤以非肢端皮肤黑色素瘤为主型，肢端型和粘膜型黑色素瘤的发病比例仅占5％和1％；而黄种人黑色素瘤以肢端型和粘膜型为主型，两者比例约占黑色素瘤的70％。

肢端型黑色素瘤通常发生在手掌、脚掌和指甲。与非肢端皮肤黑色素瘤相比，肢端型黑色素瘤具有更强的侵袭性，患者往往预后更差。目前，肢端型黑色素瘤的常规化疗、免疫治疗、靶向治疗尚缺乏系统的国际治疗规范，这可能与临床研究中肢端型患者比例较少有关。在黑色素瘤治疗领域中，现在针对BRAF、C-KIT基因突变的特异性靶向治疗及以PD-1、CTLA-4为代表的免疫疗法在很大程度上提高了晚期黑色素瘤的治疗效果。然而在肢端型黑色素瘤中，BRAF、C-KIT基因突变频率仅为15.5％和11.9％。因此，需要寻找新的、有效的治疗靶点以治疗肢端型黑色素瘤。

发明内容

本发明基于对肢端型黑色素瘤患者的重要驱动基因拷贝数变异分析，提供一种新的治疗靶点和制剂，为肢端型黑色素瘤的诊断和治疗提供一种新的途径。

在第一个方面，本发明提供一种辅助诊断和/或治疗肢端型黑色素瘤的基因标志物，所述标志物包括基因CDK4(NG_007484.2RefSeqGene)；进一步地，还包括CCND1(NG_007375.1RefSeqGene)或P16^INK4a(NG_007485.1RefSeqGene)；或者所述标志物包括基因CCND1和P16^INK4a。

优选地，所述基因CDK4、CCND1和P16^INK4a中的至少一个存在拷贝数变化。所述拷贝数变化是与正常型或野生型相比的数量变化。

在第二个方面，本发明提供一种肢端型黑色素瘤辅助诊断和/或治疗用药指导的多重基因检测试剂盒，所述试剂盒用于检测本发明的基因标志物。优选地，所述试剂盒用于检测基因标志物的拷贝数。

优选地，所述试剂盒包括检测基因CDK4、CCND1和P16^INK4a的探针；进一步优选地，所述探针为Applied Biosystems公司的货号分别为：CDK4:HS02225231_CN、P16^INK4a:HS03717141_CN和CCND1:HS03803699_CN的探针。所述PCR检测系统以Rnase P基因作为参考基因，无核苷酸水代替模板为阴性对照，正常皮肤DNA作为正常参照。PCR反应体系：20μL，包括： Genotyping Master Mix 10μL， Copy Number Target Assay 1μL、 Copy Number Reference Assay(Rnase P)1μL、DNA模板80ng/孔、双蒸馏水补足(8-DNA模板体积)。

优选地，所述试剂盒包括检测基因CDK4、CCND1和P16^INK4a的PCR扩增引物。

在第三个方面，本发明提供所述基因标志物在制备与肢端型黑色素瘤相关的辅助诊断和/或治疗的制剂或试剂盒中的应用。

在第四个方面，本发明提供一种用于治疗肢端型黑色素瘤的制剂，所述制剂包含CDK4通路抑制剂。

在第五个方面，本发明提供CDK4通路抑制剂在制备治疗肢端型黑色素瘤的药物中的应用。

在本发明中，优选地，所述肢端型黑色素瘤为CDK4拷贝数扩增的肢端型黑色素瘤；进一步优选地，所述肢端型黑色素瘤为CDK4拷贝数扩增+P16^INK4a拷贝数减少的肢端型黑色素瘤、CDK4拷贝数扩增+CCND1拷贝数扩增的肢端型黑色素瘤；或者为CCND1拷贝数扩增+P16^INK4a拷贝数减少的肢端型黑色素瘤。

优选地，所述CDK4通路抑制剂为AT7519，其结构如式I所示：