[发明专利]一种地佐辛晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种地佐辛新晶型及其制备方法。

背景技术

地佐辛，英文名Dezocine，CAS No.：32619-42-4，化学名为(-)-[5R-(5α,11α,13S*)]-13-氨基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-5-甲基-5,11-甲撑苯并环癸烯-3-醇，化学结构式为

地佐辛是由瑞士Astrazeneca公司开发(US4001331)，属于一种典型的阿片生物碱类镇痛药，是κ受体激动剂，也是μ受体拮抗剂。该类药物兼有激动剂和拮抗剂的作用，通过对受体亚型亲和力与其他阿片类药物不同而显示了不同的特点，地佐辛的镇痛作用强于喷他佐辛，成瘾性小，具有良好的安全性和耐受性，适用于治疗手术后中等至剧烈疼痛、内脏绞痛及晚期癌症患者的疼痛。其镇痛强度、起效时间和作用持续时间及最大镇痛效果与吗啡相当，比杜冷丁强5-9倍，副作用轻微。目前地佐辛原料和制剂已在国内上市销售，并且市场和医疗机构认可度不断提高，因此临床需求也不断加大。

美国专利US4001331公开了地佐辛及其多种类似物、各种盐型的制备方法；中国专利CN102503840A为化合物制备专利，相比于专利US4001331，制备中间体Ⅱ所用氧化剂的环境友好性、经济性较好，中间体Ⅲ的制备过程安全性更高，拆分效率更高，工艺简单高效。专利CN101671269B公布了一种地佐辛关键中间体的制备方法，其合成方法操作更加简便，且反应其条件温和，安全性高，成本低。中国专利CN104910002A公布了一种地佐辛中间体V的制备方法，相比较于专利CN102503840A，其合成方法更加简便、条件温和，以7-甲氧基-2-萘满酮为原料，成本较低；专利DE2159324公开了地佐辛注射液制备方法；专利201510080325.X报道了一种地佐辛口服制剂及其制备方法，处于实质性审查中；专利201410405193.9公布了一种地佐辛冻干粉针剂及其制备方法，相比较于注射剂，其安全隐患更低，稳定性更好，处于实质性审查中；专利201410470463.4公开了一种地佐辛冻药物组合物及其制备方法，相比较于专利201410405193.9，其杂质含量低，且无有机溶剂，临床应用更安全，目前处于实质性审查中；专利201410804930.2公开了一种地佐辛注射液的制备方法，目前处于实质性审查中。

以上专利只涉及到地佐辛及类似物的合成工艺、中间体制备、制剂等方面，未涉及化合物晶型方面。多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。尤其是溶解度方面，目前的地佐辛药品溶解度极差，不利于制剂的开发及药物在人体内的吸收。因此，对地佐辛进行全面系统地多晶型筛选，选择溶解度高、稳定性好的晶型是不可忽视的重要研究内容之一。因此，开发溶解度更好的地佐辛新晶型对于相关制剂的开发及提高地佐辛的生物利用度具有重要意义。

发明内容

本发明人开发了一种新的地佐辛晶型，具有溶解快，人体吸收快，具有更好的稳定性，在贮存过程中有关物质含量更低，特别的，其中不含杂质B(化学结构式II)；而且，该新晶型的制备方法，具有操作简单、重现性好、适合工业化大生产等优点。

本发明的第一目的是提供一种新的地佐辛晶型。

本发明的第二目的是提供该新晶型的制备方法。

具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种新的地佐辛晶型，使用Cu/K-α1测定其X射线粉末衍射图，在2θ值为9.1±0.2和12.2±0.2处具有衍射峰，并且这些衍射峰的高度％均大于20。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种新的地佐辛晶型，使用Cu/K-α1测定其X射线粉末衍射图，在2θ值为9.1±0.2、12.2±0.2、13.6±0.2、和23.1±0.2处具有衍射峰，并且这些衍射峰的高度％均大于20。

在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种新的地佐辛晶型，使用Cu/K-α1测定其X射线粉末衍射图，在2θ值为9.1±0.2、12.2±0.2、13.0±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、14.7±0.2、15.2±0.2、19.6±0.2、23.1±0.2、24.4±0.2、和27.2±0.2处具有衍射峰，并且这些衍射峰的高度％均大于20。