[发明专利]无载体共组装肿瘤靶向抗癌纳米药物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及无载体共组装肿瘤靶向抗癌纳米药物及其制备方法与应用。

背景技术

癌症是严重威胁人类生命健康的疾病之一,肿瘤转移则是癌症患者死亡的最主要原因，资料表明,恶性肿瘤发生转移的比例达60％-62.5％，因此控制肿瘤转移是决定癌症患者预后的关键因素。某种程度上说，防止肿瘤转移即能控制肿瘤所致的死亡。肿瘤转移过程牵涉到细胞脱落、浸润、迁移运行、着床、新生血管生成等，理论上讲，只要能够阻止上述一个或多个过程，就能抑制肿瘤转移。因此，找出抗肿瘤转移的药物刻不容缓。

核酸适配体(aptamer)是一类寡核苷酸片段,包括核糖核酸(RNA)和单链脱氧核糖核酸(ssDNA)，可与不同的靶标分子高亲和力特异性结合。它可作用于蛋白质、金属离子、小分子化合物、细胞膜表面受体等靶标。较之抗体、多肽等较常见的靶向性配体，核酸适配体具有体积相对较小、免疫原性较低且易于体外筛选、性质稳定、易合成、易标记、分子量较小和目标分子广泛等优势。随着研究不断深入，以适配体靶向纳米递送系统在肿瘤治疗中将会有广阔的应用前景。

近几年来，纳米药物载体在医学领域的应用极为广泛，尤其是在生物医学领域，得到越来越多研究者的关注，纳米药物载体已经成为生物医学领域的前沿和热点问题，在医药卫生领域有着广泛的应用和明尤其确的产业化前景。虽然纳米药物载体以其优异且独特的性质在疾病诊断、治疗和卫生保健方面发挥重要作用，但是能够应用临床的很少。当前的纳米药物载体虽在一定程度上提高了疏水性药物的生物利用度，但是载体本身的生物相容性和细胞毒性不容忽视。最新的研究发现大多数人工合成的纳米载体存在安全性问题，据报道一些纳米载体在临床试验中引起休克、呼吸困难、低血压等十分严重的不良症状，甚至有死亡的现象。纳米载体在体内的代谢机制不明确，对细胞产生毒副作用将成为阻碍纳米载药体系向前发展和进一步应用于临床的棘手问题。与传统的纳米载药体系相比，无载体纳米载药体系解决了纳米载体体系复杂、质控困难、作用机制不明确和代谢不清楚等问题。无载体纳米载药体系消除了引入载体对人体带来的安全问题，同时减轻对人体额外代谢的负担，更解决了载体纳米粒制备过程中批次质量不可控的问题。

熊果酸(ursolic acid，UA)又名乌索酸(乌苏酸)，属五环三萜类化合物。它在自然界分布很广，如存在于杜鹃花科植物熊果的叶、果实中，玄参科植物毛泡桐的叶中，以及木樨科植物女贞的叶中。熊果酸具有广泛的生物活性，包括抗癌、对肝损伤的保护、抗菌消炎和抗病毒等作用。近年来体内试验证明发现：熊果酸的抗肿瘤作用广泛，熊果酸不仅对多种致癌、促癌物有抵抗作用,而且能抑制多种恶性肿瘤细胞的生长，此外熊果酸可以明显增强机体免疫功能，这说明熊果酸极有可能成为低毒有效的新型抗癌药物。

阿霉素(doxorubicin，DOX)是一种蒽环糖苷类的广谱抗肿瘤药物，阿霉素结构上既有脂溶性蒽环配基和水溶性柔红糖胺，又有酸性酚羟基和碱性氨基，易通过细胞膜进入肿瘤细胞，具有很强的药理活性。临床上用于治疗急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、成骨肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱瘤、甲状腺瘤、绒毛膜上皮癌、前列腺癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种无载体共组装肿瘤靶向抗癌纳米药物及其制备方法与应用。本发明通过π-π堆积、疏水和静电力形成的具有靶向抗癌活性的共组装纳米药物，以解决现有技术中人工合成的载体纳米体系复杂、质控困难、作用机制不明确和代谢不清楚等问题，以达到协同治疗肿瘤的目的。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

无载体共组装肿瘤靶向抗癌纳米药物，其是由双抗癌纳米药物吸附具有肿瘤靶向功能的靶标而获得，所述双抗癌纳米药物为熊果酸与抗癌药物共组装而成。

所述靶标为核酸适配体、分子靶标、抗体或多肽。

所述核酸适配体为EpCAM、HER2或MUC1。

所述分子靶标为叶酸、乳糖酸或透明质酸。

与熊果酸共组装的抗癌药物包括但不限于盐酸阿霉素、盐酸厄洛替尼、甲苯磺酸索拉非尼、阿柔比星、阿柔比星B、伊达比星、吡柔比星、多西他赛、福美坦、埃博霉素、雷公藤内酯醇、米非司酮、喜树碱、10-羟基喜树碱、秋水仙碱、长春新碱、甲氨蝶呤、他莫西芬、替尼泊苷、顺铂和6-巯基嘌呤、盐酸柔红霉素、盐酸表阿霉素、盐酸佐柔比星或盐酸米托蒽醌和5-氟尿嘧啶。