[发明专利]一种(E)‑5‑甲基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑甲醛肟的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及到(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合成。

背景技术

(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟（CAS：1198098-52-0）作为医药中间体，在制药行业中得到广泛应用。但是迄今为止关于其合成方法未见公开报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合成方法，主要解决现在未见其有效合成方法的技术问题。

本发明技术方案为：一种(E)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合成方法，其特征是包括下步骤：第一步，2-氨基-5-甲基吡啶在二氯甲烷中和溴反应，室温反应，饱和亚硫酸钠溶液除去多余的溴，得到化合物1；第二步，化合物1在薗头（Sonogashira）偶联反应条件下，二异丙胺(DIPA)作为溶剂和碱，双三苯基磷二氯化钯和碘化亚铜作为催化剂体系，和三甲基乙炔基硅加热搅拌过夜，得到化合物2，产品无需纯化，直接用于下一步反应；第三步，在N-甲基吡咯烷酮（NMP）中，化合物2和氢化钠加热搅拌反应，生成化合物3，产品经过重结晶纯化；第四步，水和乙酸的混合液作为溶剂，化合物3和乌洛托品反应，反应液加热回流，生成化合物4，产物经过硅胶柱色谱分离；第五步，化合物4先在甲醇中加热溶解，然后冷却至室温，加入盐酸羟胺和乙酸钠，室温下反应，得到目标产物5， 目标产物经过重结晶纯化。

合成线路如下：

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第一步反应时间为10-30分钟，优选20分钟；第二步反应温度70-90℃，优选80℃；第三步反应时间为5-15分钟，优选10分钟，第三步反应温度70-90℃，优选80℃；第四步反应时间为3-5小时，优选4小时；第五步反应，化合物4先在甲醇中加热60-70℃溶解，加入盐酸羟胺和乙酸钠，室温下反应5-15分钟，优选10分钟。

本发明的有益效果是：在整个合成过程中，原料便宜，中间体和目标产物纯化简单。

具体的实施方式

实施例1：

步骤1：

向三口烧瓶中加入2-氨基-5-甲基吡啶 （70.0 g, 654 mmol）， 二氯甲烷 （150 mL）；在冰浴中加入液溴 （36.0 mL, 698 mmol）。 反应液室温搅拌30分钟。加入饱和亚硫酸钠溶液 （100 mL）；水相用二氯甲烷（100 mL x 3）萃取，有机相合并，用水（100 mL）和饱和食盐水（100 mL）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。旋干得到黄色固体，化合物1 （103.0 g, 550 mmol, 84 %）。产物直接用于下一步反应。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 2.18 (s, 3H), 4.89 (br, 2H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H) ppm；

步骤2：

向三口烧瓶中加入化合物1 （55.4 g, 300 mmol）， 二异丙胺 （60 mL），三甲基乙炔基硅（60 mL, 420. 0 mmol）， 双三苯基磷二氯化钯（2.04 g, 2.9 mmol） 和碘化亚铜（0.55 g, 2.9 mmol）；反应液在氮气保护下，80摄氏度搅拌过夜。反应液冷却至室温，过滤除去催化剂。旋干得到粗产物，在乙酸乙酯（50 mL）中重结晶得到棕色固体，化合物2 （49.2 g, 241.2 mmol, 80 %）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 0.26 (s, 9H), 2.05 (s, 3H), 4.95 (br, 2H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H) ppm；

步骤3：