[发明专利]一种去甲阿奇霉素的制备方法

说明书

本发明公开了一种去甲阿奇霉素的制备方法，涉及大环内酯类抗生素制备技术领域。红霉素A 6,9‑亚胺醚在水中，0℃‑室温，pH 7.0‑9.0下，用还原试剂硼氢化钠或硼氢化钾还原；之后在有机溶剂和水存在下，0℃‑室温，pH 2.0‑3.5下，进行连续水解；再将连续水解两相反应液加入碱性水溶液中，调节pH≥12，搅拌，分层，弃去水相；有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2‑二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯；连续水解的最后一次水解反应结束后，分层，水相直接加入碱性水溶液中，调节pH≥12，搅拌，析出去甲阿奇霉素。本方法提高了还原剂利用率，可以控制硼酸酯的逆反应，减少不必要的分离过程，得到高质量去甲阿奇霉素。

技术领域

本发明涉及大环内酯类抗生素制备技术领域，尤其是一种阿奇霉素前体去甲阿奇霉素的制备方法。

背景技术

阿奇霉素是大环内酯类抗生素红霉素的结构改造物，广谱抗菌，对某些耐受β-内酰胺类抗生素的致病菌有效，具有组织渗透性强、浓度高，半衰期长的特点。临床上广泛用于治疗敏感致病菌感染引起的呼吸道、泌尿系统、皮肤软组织疾病，也可以用于性病治疗，防治性病传播。去甲阿奇霉素是制备阿奇霉素的前体，其经甲基化，得到阿奇霉素。

阿奇霉素的制备过程包括：硫氰酸红霉素A(II)与羟胺发生肟化反应，得到硫氰酸红霉素A肟(III)，经磺酰氯处理重排，得到红霉素A亚胺醚{红霉素A 6，9-亚胺醚(IV)和异构体红霉素A 11，9-亚胺醚(V)}，经过催化氢化或用化学试剂硼氢化钾、硼氢化钠还原，得到去甲阿奇霉素(I)，用甲酸、甲醛甲基化得到阿奇霉素。阿奇霉素的制备过程反应方程式如下：

在阿奇霉素的制备过程中，肟化、重排和甲基化反应过程研究较为充分，工艺条件简单，收率高，但亚胺醚还原制备去甲阿奇霉素过程复杂，是影响阿奇霉素收率和质量的关键步骤。

文献报道亚胺醚催化氢化还原制备去甲阿奇霉素如下：US：5,586,587(1997年)报道，亚胺醚在乙酸中，PtO₂为催化剂，50atm室温催化氢化48h，得到去甲阿奇霉素，收率85.8％。 CN：1199736A(1998年)报道了亚胺醚催化氢化和甲基化“一锅法”，制备阿奇霉素的方法，乙酸为溶剂，5％Rh/C为催化剂，70atm，40℃氢化3h，加入过量甲醛溶液，40atm，40℃继续反应20h，直接制备阿奇霉素。US：5,869,629(1999年)报道6，9-亚胺醚(IV)醋酸水溶液，在75atm下用5％Pa/C为催化剂氢化12h，得到去甲阿奇霉素。US：6,528,492B1(2003 年)报道以红霉素A为起始原料，肟化、重排、还原、甲基化“一锅法”制备阿奇霉素的方法；其中用Ni-Al为催化剂，85atm氢化还原亚胺醚制备去甲阿奇霉素。US：2005/0222052 A1公开了亚胺醚磷酸水溶液，以5％Pt/C为催化剂，在15℃、20atm下催化氢化24h，得到去甲阿奇霉素。CN：103087125 A公开了亚胺醚甲醇溶液，用高氯酸调节pH＝5-6，在Pt/C 催化下，于40--43℃、8.3-8.6atm下氢化还原4h，制备去甲阿奇霉素。

化学试剂法还原亚胺醚制备去甲阿奇霉素，涉及到去甲阿奇霉素硼酸酯和双去甲阿奇霉素硼酸酯2个中间产物。酸解脱除硼酸酯，在碱性中和分离过程中部分发生可逆反应，重新转化成去甲阿奇霉素硼酸酯，造成收率低、分离困难。采取酸解脱除硼酸酯时加入多羟基有机助剂，快速加碱中和，可以部分抑制可逆反应，提高收率。