[发明专利]一种去甲阿奇霉素的制备方法

权利要求书

1.一种去甲阿奇霉素的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

(1)还原：红霉素A 6,9-亚胺醚(Ⅳ)在水中，0℃-室温，pH＝7.0-9.0下，用还原试剂硼氢化钠或硼氢化钾还原；

(2)水解：之后在有机溶剂和水存在下，0℃-室温，pH＝2.0-3.5下，进行连续水解；再将连续水解两相反应液直接加入碱性水溶液中，调节pH≥12，搅拌，分层，弃去水相；

其中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯；

(3)连续水解的最后一次水解反应结束后，分层，水相直接加入碱性水溶液中，调节pH≥12，搅拌，析出去甲阿奇霉素(Ⅰ)，反应方程式如下：

2.根据权利要求1所述的一种去甲阿奇霉素的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为0-5℃，还原试剂为硼氢化钾。

3.根据权利要求1所述的一种去甲阿奇霉素的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，红霉素A 6,9-亚胺醚(Ⅳ)是由红霉素A或硫氰酸红霉素A(Ⅱ)经肟化、重排得到的。

4.根据权利要求1所述的一种去甲阿奇霉素的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，硼氢化钠或硼氢化钾摩尔数为红霉素A 6,9-亚胺醚(Ⅳ)摩尔数的1.2-1.5倍。

5.根据权利要求1所述的一种去甲阿奇霉素的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。

6.根据权利要求1所述的一种去甲阿奇霉素的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为0-5℃，pH＝2.5-3.0下，进行连续水解。

7.根据权利要求1所述的一种去甲阿奇霉素的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，连续水解2-3次，每次水解至水解原料≤1wt％。

8.根据权利要求1所述的一种去甲阿奇霉素的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，连续水解调节pH＝2.0-3.5所用酸为盐酸、硫酸、磷酸；步骤(2)和(3)中，碱性水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化钙水溶液、碳酸钠水溶液或氨水。

9.根据权利要求7所述的一种去甲阿奇霉素的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，连续水解调节pH＝2.0-3.5所用酸为10wt％-20wt％盐酸；步骤(2)和(3)中，碱性水溶液为氢氧化钠水溶液。

10.根据权利要求1所述的一种去甲阿奇霉素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)还原：将红霉素A 6,9-亚胺醚(Ⅳ)悬浮于3-8倍质量的水中，搅拌，降温0-5℃，加入盐酸、硫酸或磷酸，调节pH＝7.0-7.5，滴加5-10wt％的硼氢化钠或硼氢化钾水溶液，当pH＝9.0时，停止滴加5-10wt％的硼氢化钠或硼氢化钾水溶液，继续搅拌反应1-2h，TLC监测反应，如有红霉素A 6,9-亚胺醚(Ⅳ)原料点存在，再滴加盐酸、硫酸或磷酸，调节pH＝7.0-7.5后，继续滴加5-10wt％的硼氢化钠或硼氢化钾水溶液，至反应完全；用酸中和至pH＝6-7，搅拌至无气体放出为止；加入红霉素A 6,9-亚胺醚(Ⅳ)质量数的5-15倍质量的有机溶剂二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯，用10-20wt％氢氧化钠水溶液调节pH≥11，搅拌，静置分层；水相弃去；

(2)水解：有机相中加入红霉素A 6,9-亚胺醚(Ⅳ)质量数的3-6倍质量的水，搅拌，降温0-5℃，加入盐酸、硫酸或磷酸，调节pH＝2.5-3.0，进行第1次水解，TLC监测至硼酸酯原料点消失；将水解两相反应液加入10-20wt％氢氧化钠水溶液中，调节pH≥12，搅拌，静置分层，弃去水相；有机相中继续加入红霉素A 6,9-亚胺醚(Ⅳ)质量数的4-6倍质量的水，搅拌，降温0-5℃，加入盐酸、硫酸或磷酸，调节pH＝2.5-3.0，进行第2次水解，TLC监测至硼酸酯原料点消失；将水解两相反应液加入到10-20wt％氢氧化钠水溶液，调节pH≥12，搅拌，静置分层，再次弃去水相；有机相中再加入红霉素A 6,9-亚胺醚(Ⅳ)质量数的3-6倍质量的水，搅拌，降温0-5℃，加入盐酸、硫酸或磷酸，调节pH＝2.5-3.0，进行第3次水解，TLC监测至硼酸酯原料点消失；

(3)分层，有机相保留套用；20℃-30℃，水相加入到5％氢氧化钠水溶液中，保温搅拌，调节pH≥12，继续搅拌，析出去甲阿奇霉素(Ⅰ)，过滤，滤饼水洗，得到含量85wt％以上去甲阿奇霉素(Ⅰ)粗品，直接进行甲基化反应，得阿奇霉素。