[发明专利]含有4-氨基吡唑结构的JAK与HDAC双靶点抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及含有4‑氨基吡唑结构的JAK与HDAC双靶点抑制剂及其制备方法和应用。所述化合物具有通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)或(IV)结构所示的结构。本发明还提供该类化合物的制备方法以及在制备预防或治疗与血液相关疾病、实体瘤、炎症、自身免疫性疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及含有4-氨基吡唑结构的JAK与HDAC双靶点抑制剂及其制备方法和应用,属于有机化合物合成与医药应用技术领域。

背景技术

JAK激酶(含JAK1、JAK2、JAK3及TYK2四种亚型)是一种存在于细胞质内的酪氨酸激酶，它是众多生长因子和细胞因子调节信号通路很重要的一个枢纽，JAK激酶能够转导细胞因子和生长因子介导的信号通路并激活STAT蛋白从而将信号通路转导到细胞核内调控基因表达。骨髓增生瘤、白血病(一种恶性血液瘤)等疾病发病机制常常与JAK2的突变相关，在骨髓增生瘤患者身上经常发现JAK2^V617F突变。骨髓增生瘤包括慢性髓性白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、慢性嗜中性白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、系统性肥大细胞增生症及其他未分类的骨髓增生瘤。现有研究指出，95％的真性红细胞增多症患者及大约50％的原发性血小板增多症和骨髓纤维化患者都含有JAK2^V617F突变。此外，JAK2突变也常常发生在恶性血液瘤中，如急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病。JAK2激酶抑制剂广泛应用在骨髓增生瘤、白血病等疾病领域的治疗。

组蛋白去乙酰化酶HDACs的作用是将乙酰化的组蛋白去乙酰化，从而使组蛋白赖氨酸残基的正电荷密度增加，与负电性的DNA结合紧密，进而阻碍转录因子、RNA聚合酶等转录调节相关蛋白与DNA结合，抑制基因转录。组蛋白去乙酰化酶与肿瘤有着密切的关系。在肿瘤细胞中，常常存在着HDACs的异常过度表达，使得抑癌基因不能正常转录，促进了肿瘤细胞的发生和发展。HDACs在肿瘤的增殖、血管生成、转移、分化、自噬及凋亡等过程中均有重要作用。

现在有越来越多的研究表明，JAK抑制剂能与HDAC抑制剂联合用药用于治疗骨髓增生瘤和白血病等恶性肿瘤并且产生协同作用。例如，JAK抑制剂鲁索替尼和HDAC抑制剂帕比司他联合用药能够显著提高由JAK2^V617F突变而诱发的白血病的治疗效果，鲁索替尼和帕比司他的联用可能成为治疗骨髓增生瘤等疾病更加有效的手段(Evrot E.etc.,Clinicalcancer research,2013,19,6230)；临床前研究发现HDAC抑制剂SB939与JAK抑制剂SB1518联合用药能够在治疗急性髓性白血病中产生协同作用(Novotny-Diermayr V.etc.,Bloodcancer journal,2012,2,69)；JAK2抑制剂TG101209和HDAC抑制剂帕比司他联合用药能够降低JAK2^V617F突变蛋白的水平，从而在骨髓增生瘤细胞的抗增殖作用中产生协同作用。也有研究表明，JAK与HDAC双靶点抑制剂有着很强的抑制血液瘤生长的生物活性(Wang Y.etc.,Blood 2009,114,5024)。2016年Yang等人最新发现了一个JAK2与HDAC双靶点抑制剂51，该化合物在血液瘤细胞中能产生很强的抗增殖活性(Yang EG.etc.,Journal of medicinalchemistry,2016,59,8233)。

目前，多靶点设计策略广泛用于肿瘤疾病的治疗，但4-氨基吡唑结构的JAK和HDAC双靶点抑制剂并未见报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了4-氨基吡唑结构的JAK与HDAC双靶点抑制剂，本发明还提供了上述化合物的制备方法和用途。

本发明的技术方案为：

一、含有4-氨基吡唑结构的JAK与HDAC双靶点抑制剂