[发明专利]含有4-氨基吡唑结构的JAK与HDAC双靶点抑制剂及其制备方法和应用

权利要求书

1.含有4-氨基吡唑结构的JAK与HDAC双靶点抑制剂，其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示的结构：

其中：

R₁是氢，卤素，三氟甲基，硝基或C1–C6烷氧基；

R₂是苯环，C1-C6烷基；

R₃是C1–C6烷基，卤素，氢，C1–C6烷氧基，硝基；

X为—NH—，—O—或—S—；

Y为(CH₂)_n，其中n＝1～9；

环为吡咯环或苯环。

2.如权利要求1所述的含有4-氨基吡唑结构的JAK与HDAC双靶点抑制剂，其特征在于，

R₁是氢、氟、氯或三氟甲基；

R₂是苯环，C1-C6烷基；

R₃是C1-C6烷基，卤素，氢；

X为—NH—；

Y为(CH₂)_n，其中n＝1～7；

环为吡咯环或苯环。

3.含有4-氨基吡唑结构的JAK与HDAC双靶点抑制剂，其特征在于，具有以下之一的结构：

4.如权利要求1所述的含有4-氨基吡唑结构的JAK与HDAC双靶点抑制剂的制备方法，步骤如下：

初始原料4-硝基吡唑通过氢气还原、Boc保护得到中间体3，中间体3分别与末位溴取代的不同链长的脂肪酸乙酯或者脂肪酸甲酯、4-溴甲基苯甲酸甲酯、4-溴甲基肉桂酸甲酯反应得到中间体5，中间体5脱去保护基得到关键中间体6；5-取代-2,4-二氯嘧啶通过与相应的胺反应得到中间体8，中间体8与中间体6在酸性、高温条件下得到关键中间体9，中间体9在羟胺钾做碱条件下反应得到纯净的目标产物IV-10a～IV-10z；

反应式如下：

其中，R₀为甲基或者氢；n＝2～7；X为—NH—；R₁是氢、氟、氯或三氟甲基；R₂是苯环，C1-C6烷基；

上述反应式中的试剂和条件：(a)钯碳/氢气，乙醇，室温，2天；(b)二碳酸二叔丁酯，碳酸氢钠的水溶液，四氢呋喃，室温，2天；(c)碳酸铯或者1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，乙腈，40-50℃，10h；(d)盐酸/乙酸乙酯，室温，反应过夜；(e)对于化合物8a-e,相应的胺，乙醇，0℃，0.5h-3h；对于化合物8f-i，相应的胺，二异丙基乙胺，DMF，室温，16h；对于化合物8j,相应的胺，盐酸水溶液，室温，5天；对于化合物8k和8l，相应的胺，碳酸钠，乙醇，室温反应过夜；对于化合物8m，相应的胺，体积比水/甲醇＝3:1，50℃，5h；对于化合物8n和8o，相应的胺，乙醇，-50℃，1h；(f)正丁醇，100℃，3h；(g)羟胺钾、甲醇，室温，0.5h。

5.含有4-氨基吡唑结构的JAK与HDAC双靶点抑制剂的制备方法，步骤如下：

初始原料2,4-二氯-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶11通过Ts保护后得到中间体12，然后与各种苯胺反应得到中间体13，中间体13与中间体6在酸性条件下微波反应得到中间体14，中间体14在强碱条件下脱去保护基及酯基水解得到中间体15，中间体15与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺经过酰胺缩合得到中间体16而后在强酸性条件下即可得到纯净的产物17a-h；反应式如下：

其中，R为C1-C6烷基、C1–C6烷氧基、硝基或卤素；R₀为甲基或者氢；n＝2～7；

上述反应式中的试剂和条件：(a)对甲基苯磺酰氯,三乙胺,4-二甲氨基吡啶,二氯甲烷，室温,5h；(b)N,N-二异丙基乙胺，正丁醇，100℃，反应过夜；(c)异丙醇，130℃，微波反应，2h；(d)氢氧化钠，65℃，2h-3h；(e)O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺，三乙胺，O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯，二氯甲烷，2h-3h；(f)盐酸/乙酸乙酯，室温，0.5h。