[发明专利]一种通过希夫碱载药的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种通过希夫碱载药的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物及其制备方法和应用，属于高分子化学、生物医药载体材料方向。具体来讲，将聚乙二醇作为亲水嵌段，可通过希夫碱连接难溶性抗肿瘤药物的碳酸酯结构作为疏水嵌段，制备成不同分子量的多功能生物可降解的聚合物载体材料。该聚合物载体材料具有两亲性特性，可以用于制备该药物的聚合物纳米胶束，能够提高该难溶性药物的溶解性和生物利用度，而且聚合物还具有pH敏感性，由于肿瘤部位的微酸性环境，可实现靶向性释放药物，药物释放后剩余的骨架结构亲水性较好，可以快速被组织代谢，生物相容性极好。聚合物材料的制备过程简洁高效，可用于多方向延伸化推广和大批量的生产制备。

技术领域

本发明属于生物材料、高分子材料和药学载体材料技术领域，具体涉及一种通过pH敏感键载药的生物可降解的高分子聚合物载体材料的制备。

背景技术

新技术日新月异，药物新剂型的发展也是一片欣欣向荣。通过使用高分子聚合物作为载体材料来制备纳米粒的给药方式越来越受到专家学者的重视，这是种“送快递”的给药方式，将难容的、毒副作用大的、生物利用度低的药物使用聚合物“包裹”成纳米粒，主动或被动的输送到目标位置，提高药物的有效给药量，降低毒副作用，提高生物利用度，达到增强疗效的目的。所以在本领域研制的新的药物剂型是不断研制的课题。

发明内容

为了解决上述存在的技术问题，本发明提供一种通过希夫碱载药的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物及其制备方法和应用。

本发明希夫碱结构将疏水性药物链接到生物可降解的两亲性嵌段高分子聚合物载体材料上，不但能够改善药物因为亲水性不好引起的难以吸收、生物利用度差等一系列缺点，还能在水溶液中制备成聚合物胶束纳米给药系统，具有被动靶向作用，也进一步提要药物的生物利用度，降低药物毒副作用。因此对两亲性嵌段高分子聚合物的研究开发有重要意义。

本发明的目的是通过下述技术方案实现的：

一种通过希夫碱载药的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物，具有如(I)所示的结构式

其中R₁为H或CH₃；R₂为苯；R₃为含醛基、酮羰基或经修饰后含有醛基、酮羰基的药物活性结构，x、y、z为聚合度。

优选地，其中聚乙二醇嵌段的分子量为1000～20000Da，占聚合物结构的总分子量的10％～90％。

优选地，所述R₃为水溶性较差的药物，如姜黄素、青蒿素、鬼臼毒素、大黄酸等。

优选地，所述通过希夫碱载药的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物的制备方法，包括如下步骤：

1)与通过NaH催化剂拔氢，聚合成醚，得到结构，其中R₁为H或CH₃；R₂为苯；

2)经酸水解后得到结构；

3)结构与三光气或氯甲酸乙酯在三乙胺或吡啶作用下获得结构；

4)结构与PEG在催化剂作用下聚合，并通过沉淀后得到聚合物结构：

其中x、y、z为聚合度；

5)对步骤4)获得的聚合物结构中的硝基进行还原得到含氨基聚合物结构；

6)含氨基聚合物与含醛基、酮羰基或经修饰后含有醛基、酮羰基的R₃活性结构在微酸性环境通过希夫碱键进行连接即得到权利要求1中的目标聚合物结构。

优选地，所述步骤2)中酸水解选用的为pH为1～3的盐酸或硫酸溶液。