[发明专利]一种恩替卡韦药用组合物、制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种恩替卡韦的药用组合物，所述组合物包括了恩替卡韦、填充剂、缓释辅料、助流剂和润滑剂；所述发明还提供了一种恩替卡韦药用组合物的制备方法，制备方法采用单冲或旋转压片进行压片，所得恩替卡韦缓释骨架片与现有技术相比，缓释作用显著提高，提高了病人依从性，且降低了病人的经济负担，生产工艺简单，极大降低生产工艺成本，具有工业实用性。

技术领域

本发明涉及一种恩替卡韦药用组合物、制备方法及其应用，属于医药制剂领域。

背景技术

慢性乙型肝炎是由于感染乙型肝炎病毒(HBV)引起的，需要长期治疗。恩替卡韦适合于病毒复制活跃、血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。和其它治疗乙肝的药相比，恩替卡韦有更好的疗效和耐受性，副作用低，为世界卫生组织(WHO)推荐治疗乙肝的首选药物。恩替卡韦还可以预防接受免疫抑制剂治疗患者的HBV再激活，以及预防乙肝的感染。目前，恩替卡韦国内外已上市的剂型有普通片剂，胶囊和分散片，有二种规格，即0.5mg和1.0mg，均为速释制剂，一天服用一次。由于恩替卡韦剂量低，使其载药量低于1％，为解决该药在生产过程中的均一性问题，US6627224 B2披露了一种将恩替卡韦与粘合剂形成溶液后进行湿法制粒的制备方法，但该方法工艺复杂，生产成本较大。因此在恩替卡韦片剂制备中，低载药量片剂的均一性问题始终无法通过简单工艺得以解决。

乙肝治疗时间比较长，一般可超过2年，停药会使病情复发，这对患者来说不仅要忍受长期服药带来的不便，还需承担高昂的医药费用。资料显示：患者治疗乙肝的平均费用约550元/月，而作为治疗乙肝的首选药，患者服用恩替卡韦的花费为820元/月。而典型口服缓释制剂一般为一日服用一次，CN101028271 A和CN101028270 A公布了恩替卡韦缓释胶囊和缓释渗透片，但目的是为了得到平稳的血药浓度，一天仍需给药一次，并未提高患者的顺应性，也未降低患者的治疗的成本，且生产工艺较为复杂，生产成本也很高。而几天甚至几月给药一次的剂型多为长效注射剂，如CN105722503A提到的恩替卡韦微球及包含其的非口服给药用药组合物，该缓释注射剂需要在医院注射，相较于口服制剂，对于治疗周期长的药物，病人依从性较低，甚至部分患者不愿接受注射给药。再者，由于社会对健康的乙肝病毒携带者的一种歧视现象，有些乙肝病毒携带者不愿让别人知道自己在服用该类药物，这类患者更愿意接受服药间隔周期长的药物。顺应性是影响药物疗效很重要的原因。因此急需开发一种恩替卡韦长效缓释制剂，以满足患者顺应性的需求。

根据FDA公布的临床药理学和生物药剂学资料显示，恩替卡韦是一种强效药，血药浓度达到0.1ng/ml即能起效，有效性取决于最低血药浓度Cmin，但Cmax过高会导致人体毒性的产生，恩替卡韦0.5mg规格的单剂量Cmax为4.9ng/ml。目前恩替卡韦尚未有其它的长效缓释制剂报道和上市，发明人经过前期试验的探索后，开始对于恩替卡韦的缓释制剂开展研究，申请人发现，特别是在缓释骨架片的研发中，缓释骨架片也存在上述的技术问题，即低载药量恩替卡韦均一度问题无法通过简单工艺解决，另外，需要找到优秀的缓释辅料，保证恩替卡韦的缓释性能满足长时间的缓释要求，即使得恩替卡韦一次给药后血药水平长时间(1周)维持在最低起效血药浓度以上，且不会显著高于恩替卡韦速释片的Cmax，这也是恩替卡韦缓释制剂的技术问题。

发明内容

针对上述技术问题，发明人提供了一种恩替卡韦药用组合物，所述药用组合物包括恩替卡韦、填充剂、缓释辅料、助流剂和润滑剂，各组分含量以重量份表述，当恩替卡韦为1重量份时，填充剂为30-100重量份，所述缓释辅料为20-85重量份，润滑剂为0.5-2.0重量份，助流剂为0.2-2.0重量份，所述填充剂由乳糖和微晶纤维素组成，其中恩替卡韦与乳糖的重量比为1∶10-1∶25。

所述恩替卡韦药用组合物为缓释骨架片。