[发明专利]一种I型糖尿病的基因治疗药物

说明书

本发明提供一种重组腺相关病毒介导的I型糖尿病基因治疗药物。重组腺相关病毒载体携带包含人miR‑142‑3p靶序列的oFat‑1（optimized Fat‑1，简称oFat‑1）基因表达框。体内实验表明，该重组腺相关病毒载体能够高效地导入体内，持续稳定地表达Fat‑1蛋白，提高体内ω‑3多不饱和脂肪酸含量，增加体内胰岛素含量，维持血糖稳定。结果提示，该重组腺相关病毒载体有希望开发成为一种新的I型糖尿病治疗药物。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种重组腺相关病毒载体携带oFat-1基因表达框的1型糖尿病基因治疗药物。

背景技术

1型糖尿病（Type 1 diabetes，T1D）是一种多基因的器官特异性自身免疫疾病。疾病发生过程中，机体内特定亚群的T淋巴细胞会攻击自身的胰岛β细胞[1-2]，造成β细胞数量减少，胰岛素分泌不足，体内血糖升高。目前，T1D主要通过每天注射胰岛素进行治疗。然而，注射的胰岛素中不包含C肽。C肽本为胰岛素原加工得到胰岛素时产生的副产物，但却对人体内的微脉管系统[3]、神经元[4]和肾脏[5]具有重要的保护作用。因此，虽然通过注射胰岛素能够有效地控制糖尿病人的血糖浓度，但患者还是不同程度地出现肾脏疾病、神经疾病和心血管疾病等一种或多种其他并发症[6-7]。

解决这一问题的关键是降低或抑制自身免疫系统对β细胞的攻击作用，保持β细胞数量的稳定；或者通过异体移植胰岛[8]和干细胞来源的β细胞[9]，人为增加体内的β细胞数量。针对自身免疫系统的药物研发主要为CD3抗体[10]、65kD谷氨酸脱氢酶抗体（GAD65-Ig）[11]和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抗体（CTLA-4-Ig）[12]等。CD3抗体和GAD65-Ig对早期I型糖尿病人的I期和II期临床试验结果令人兴奋，遗憾的是在III期临床时都未达到主要的疗效终点[10,11,13]。相似地，虽然2年内不间断地静脉注射CTLA-4-Ig，但C肽的浓度仅能在9个月内保持稳定[12]。异体移植胰岛则受制于供体短缺、移植后胰岛易出现纤维化和使用免疫抑制剂带来的副作用等因素的影响，也不可能成为主流的I型糖尿病治疗方式[8,14]。而且单纯地通过免疫抑制和胰岛移植都不能完全消除自身免疫反应对β细胞的攻击作用。因此，为了彻底治愈T1D疾病，有必要基于新的策略来开发药物。