[发明专利]一种测定琥珀酸索利那新中立体异构体和中间体的分析方法

说明书

本发明是一种采用高效液相色谱法测定琥珀酸索利那新中立体异构体和中间体的分析方法。其特征在于：采用高效液相色谱法，在直链淀粉‑三(3,5‑二甲苯基氨基甲酸酯)键合硅胶手性色谱柱上进行等度洗脱；流动相为正己烷‑无水乙醇‑异丙醇‑二乙胺溶液(65:15:20:0.1)(体积比)；样品采用流动相溶解。本方法可以同时测定琥珀酸索利那新的对映异构体、非对映异构体和两个互为对映异构体的中间体，为琥珀酸索利那新的合成工艺路线研究和质量控制提供更为可靠的保证。

技术领域

本发明涉及一种测定琥珀酸索利那新中立体异构体和中间体的分析方法，特别是用高效液相色谱法对琥珀酸索利那新的对映异构体、非对映异构体和两个互为对映异构体的中间体进行分离和定量测定的方法。

背景技术

琥珀酸索利那新化学名为(3R)-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-甲酸酯丁二酸盐，是高度选择性膀胱M受体拮抗药，其主体结构为索利那新。

琥珀酸索利那新结构中有2个手性中心，存在3种光学异构体；中间体结构中含有1个手性中心，存在2种光学异构体。按照《化学药物杂质研究的技术指导原则》要求，立体异构体应作为目标产物的杂质进行控制。另外，琥珀酸索利那新不同的光学异构体对M受体具有不同的选择性和亲和力，因此考虑对索利那新的3个立体异构体及2个中间体进行控制。

至今，各国药典并未收录琥珀酸索利那新立体异构体、中间体的检测方法。经检索，文献和专利中涉及到的琥珀酸索利那新有关物质和立体异构体的分离方法并未包含其3个立体异构体和互为对映异构体的2个中间体成分的检测。因此，建立一种利用高效液相色谱准确快速测定琥珀酸索利那新中立体异构体和中间体的简便方法具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种测定琥珀酸索利那新中立体异构体和中间体的高效液相色谱分析方法，使主峰和立体异构体峰、中间体峰能够有效分离，为琥珀酸索利那新的合成工艺研究和质量控制提供更为可靠的依据。

为实现上述目的，本发明的技术方案是：

一种测定琥珀酸索利那新立体异构体和中间体的分析方法，采用高效液相色谱法，用流动相溶解样品，用直链淀粉-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)键合硅胶手性色谱柱，进行等度洗脱。

所述琥珀酸索利那新(A)，及其立体异构体及中间体是杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F(见表1)。

表1 琥珀酸索利那新及其立体异构体、中间体的化学结构式

所述方法中，用流动相溶解样品，制成分析溶液。

所述方法中，色谱柱优选为直链淀粉-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)键合硅胶手性色谱柱，型号为CHIRALPAK IA，4.6mm×250mm，5μm。

所述流动相组成为正己烷占总体积的50％～80％，无水乙醇占总体积的10％～25％，异丙醇占总体积的10％～25％，二乙胺占总体积的0.05％～0.2％。，优选为正己烷-无水乙醇-异丙醇-二乙胺溶液(65:15:20:0.1)(体积比)。

所述方法中，色谱条件为：检测波长为210～230nm，优选为220nm；流动相洗脱速率为0.8～1.2mL/min，优选为1.0mL/min；色谱柱温度为20～35℃，优选为30℃；样品进样量为5～20μL，优选为10μL。

本发明的有益效果是：可在较短时间内同时有效测定琥珀酸索利那新的立体异构体和中间体，完善了琥珀酸索利那新有关物质检测方法，节约了时间，降低了检测成本，可用于琥珀酸索利那新合成研究和生产过程的质量控制，使琥珀酸索利那新及其制剂的产品质量得到保证。

附图说明