[发明专利]一种蛋白琥珀酸铁的制备方法

说明书

本发明涉及制药技术领域，具体公开了一种高酰化度蛋白琥珀酸铁的制备方法。在目前蛋白琥珀酸铁制备方法的基础上，通过制备酰化度高（酰化度＞99.3%）的琥珀酰蛋白，最终制备酰化度高的蛋白琥珀酸铁，增加其亲水性基团，增大其水溶解性，降低其水溶液黏度，解决了蛋白琥珀酸铁口服溶液黏度大、沉降物多的问题。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种高酰化度蛋白琥珀酸铁的制备方法。

背景技术

蛋白琥珀酸铁中的铁与乳剂琥珀酸蛋白结合，形成铁-蛋白络合物，用以治疗各种缺铁性贫血。其结构如下：

蛋白琥珀酸铁在pH值小于4时呈沉淀物形式，而在酸碱度pH较高时(pH7.5～8)又重新变为可溶性物质。此外，蛋白琥珀酸铁不能被胃蛋白酶消化，却在中性pH值时可被胰蛋白酶水解。由于蛋白琥珀酸铁的这些性质，其所含的铁受蛋白膜的保护而不同胃液中的盐酸和胃蛋白酶发生反应，因而不会造成胃黏膜损伤。蛋白琥珀酸铁中的铁在十二指肠内开始释放，因为正常pH值的升高使得这种化合物重新变得可溶，并且使蛋白膜被胰蛋白酶所消化，释放出的铁非常有利于机体的生理吸收，却又不会形成太高的吸收峰；事实上，它呈现一种恒定的吸收趋势，在机体的各个部位逐渐达到吸收与贮存的最佳平稳状态。

1987年，意大利泛马克大药厂研制出一种名为蛋白琥珀酸铁(iron-proteinsuccinylate，简称ISP)的纳米多肽类蛋白补铁药物，在意大利成功上市并在全球20多个国家包括西班牙、葡萄牙、希腊、阿根廷、韩国、中国等陆续上市销售。蛋白琥珀酸铁口服溶液由西班牙ITALFARMACO S.A.公司在国内申请进口已经批准，商品名(中文)菲普利，商品名(英文)Ferplex。

现有蛋白琥珀酸铁制备路线主要是以酪蛋白为原料，与琥珀酸酐发生酰化反应生成琥珀酰蛋白，三价铁离子再与琥珀酰蛋白发生载铁反应，生成蛋白琥珀酸铁。反应式如下：

US4493829公开了一种蛋白琥珀酸铁的制备方法。以奶粉为原料，碱性条件下(pH7.5～8)与琥珀酸酐进行酰化反应，反应完毕后，反应液离心或过滤，滤液中加入盐酸酸化(pH2.5～3)使沉淀，离心或过滤取沉淀得琥珀酰蛋白。琥珀酰蛋白分散于水中，在碱性条件(pH7.5)下溶解，加入三氯化铁溶液进行载铁反应，反应完毕后过滤，得蛋白琥珀酸铁粗品。蛋白琥珀酸铁粗品分散于水中，在碱性条件(pH7.5)下溶解，过滤，得溶液。可经以下方法制备得蛋白琥珀酸铁：1)经酸化(pH2.5)、过滤、真空干燥。2)溶液经透析去除氯化钠后，冷冻干燥或喷雾干燥。此方法制备所得产物酰化度为95％。

CN102838667公开了一种蛋白琥珀酸铁的制备方法。以酪蛋白为原料，碱性条件下(pH9.0～10.0)与琥珀酸酐进行酰化反应，反应完毕后，离心过滤，滤液中加入盐酸酸化(pH1～4)使沉淀，离心取沉淀得琥珀酰蛋白。琥珀酰蛋白分散于水中，在碱性条件(pH9.0～10.0)下溶解，离心，得琥珀酰蛋白溶液。加入三氯化铁溶液，同时加入氢氧化钠保持反应液pH9.0～10.0进行载铁反应，反应完毕后离心，得溶液。加入盐酸酸化(pH1～4)使沉淀，离心得滤饼。再分散于水中，在碱性条件(pH9.0～10.0)下溶解，酸化(pH1～4)，离心得滤饼。再分散于水中，在碱性条件(pH9.0～10.0)下溶解，离心，所得溶液经1.2μm陶瓷膜精滤后，酸化(pH1～4)，离心得滤饼，冷冻干燥后得蛋白琥珀酸铁。此方法制备所得产物酰化度为95.0％～96.8％。

上述蛋白琥珀酸铁口服溶液配制过程中，一般存在蛋白琥珀酸铁溶解性差、溶解速度慢，且配制所得口服溶液黏度大、沉降物较多等问题。蛋白琥珀酸铁溶液黏度大，会导致在口服溶液配制过程中通过微孔过滤去除微生物的操作过程难以进行。