[发明专利]心血管危险事件预测及其用途

说明书

本申请是申请日为2012年9月28日的第201280058717.0号发明名称为“心血管危险事件预测及其用途”的中国专利申请的分案申请。

本发明的关联

本申请要求来自于2011年9月30日提交的共同未决的美国申请第61/541,828号的优先权利益，所述美国申请整体引入本文。

技术领域

本申请一般涉及生物标记的检测和评估个体中的未来心血管事件的危险的方法，并且更具体而言，涉及用于就经过5年时期发展心血管(CV)事件危险预测评价个体中的一种或多种生物标记、方法、装置、试剂、系统和试剂盒。此类事件包括但不限于心肌梗塞、中风、充血性心力衰竭或死亡。

背景技术

下述说明书提供了与本申请有关的信息概括，并且并非承认本文提供的信息或参考的出版物中的任何是本申请的现有技术。

心血管疾病是美国的死亡主因。存在原发事件(D’Agostino，R等人，“General Cardiovascular Risk Profile for Use in Primary Care：The Framingham Heart Study”Circulation 117:743-53(2008)；和Ridker，P.等人，“Development and Validation of Improved Algorithms fo rthe Assessment of Global Cardiovascular Risk in Women”JAMA 297(6):611-619(2007))和继发事件(Shlipak，M.等人“Biomarkers to Predict Recurrent Cardiovascular Disease：The Heart&Soul Study”Am.J.Med.121:50-57(2008))危险的许多现有和重要预测物，所述预测物广泛用于临床实践和治疗试验中。不幸的是，接受者操作特征曲线、危害比和一致性显示现有危险因素和生物标记的性能是适度的(AUC～0.75意指这些因素仅在抛硬币和完全中间)。除改善诊断性能的需要之外，存在个体内对有利(和破坏性)干预和生活方式改变是近期和个人应答的危险产品的需要。常用的Framingham方程具有三个主要问题。首先，它太长时期：它给出10年危险计算，但人不重视未来危险，并且不愿意基于其作出行为和生活方式改变。其次，它对于干预不是非常响应的：它的最重加权的因素是实足年龄，其不能下降。第三，在此处设想的高危群体内，Framingham因素未能充分区分高和低危：高和低四分位数之间的危害比仅为2。

心血管疾病的危险因素广泛用于驱动医学治疗的强度和性质，并且它们的使用已无疑促成在过去二十年内已观察到的心血管发病率和死亡率中的减少。这些因素已常规地组合成算法，但不幸的是，它们不捕获所有危险(心脏病的最常见最初呈现仍是死亡)。事实上，它们可能仅捕获一半危险。～0.76的ROC曲线下面积对于此类危险因素是典型的，并且再次仅为以0.5的抛硬币和以1.0的完全中间。

临床危险评分的新型生物标记的添加已是令人失望的。例如，在3209人中的Framingham研究(Wang等人，“Multiple Biomarkers for the Prediction of First Major Cardiovascular Events and Death”N.Eng.J.Med.355:2631-2637(2006))中，当加入现有危险因素中时，10种生物标记(CRP、BNP、NT-proBNP、醛固酮、肾素、纤维蛋白原、D-二聚体、纤溶酶原激活物抑制剂1型、高半胱氨酸和尿白蛋白与肌酸酐比)未显著改善AUC：事件0-5年的AUC对于年龄、性别和常规危险因素为0.76，并且对于加入混合物中的最佳生物标记组合为0.77。

具有在1-10年窗口内的心血管事件的更高危险患者的早期鉴定是重要的，因为具有升高危险的个体的更积极治疗可以改善结果。因此，最佳管理需要积极干预以减少视为具有更高危险的患者中的心血管事件的危险，而具有心血管事件的更低危险的患者可以是备用的广泛和潜在侵入性治疗，其可能对患者没有有利效应。