[发明专利]一种不对称合成白坚木属生物碱的方法

说明书

本发明公开了一种不对称合成白坚木属生物碱的方法。所述方法通过桥环式(1)化合物经还原，Wittig反应，氧化，Fischer吲哚重排等3个步骤的反应得到关键中间体式(4)化合物，式(4)化合物再分别经过几步转化得到一系列白坚木属生物碱。反应路线如路线(1)所示。所述方法能够从已知式(1)化合物出发，为后续实现白坚木属生物碱规模化生产及构效关系研究提供良好的技术支持。

技术领域

本发明属于有机化合物合成工艺应用技术领域，具体涉及一种不对称合成白坚木属生物碱的方法。

背景技术

吲哚生物碱是一类广泛存在于自然界的化合物。Vinblastine和Vincristine是Eli Lilly公司开发的广泛用于抗癌的药物，vintafolide是Endocyte公司开发的用于治疗非小细胞癌的一种化合物，目前处于临床II期。它们属于双吲哚vinca类生物碱。另外一类单萜吲哚类生物碱—白坚木属生物碱(Aspidosperma类生物碱)也有很好的生物活性，例如Tabersonine对人体癌细胞系SK-BR-3的抑制作用优于顺铂(Cisplatin)，Jerantinine-E对人体KB细胞有更强的细胞毒性等等。但是他们在自然界中丰度低，提取较困难，这增加了对其生理学和药理学活性方面的研究难度，阻碍了对该类化合物的进一步研究和应用。过去的多数路线只能合成单一的非手性天然产物，并不能实现结构多样性的手性合成。因此发明一种不对称合成白坚木属生物碱的方法非常重要。

发明内容

本发明提供了一种不对称合成白坚木属生物碱(Aspidosperma类生物碱)的方法。所述方法能够从大量可得的已知中间体出发，为后续实现白坚木属生物碱的规模化生产及构效关系研究提供良好的基础。

本发明提供的不对称合成白坚木属生物碱的方法，通过桥环式(1)化合物经还原，Wittig反应，氧化，Fischer吲哚重排等3个步骤的反应得到关键中间体式(4)化合物，式(4)化合物再分别经过取代反应、还原反应等转化得到一系列白坚木属生物碱。

具体包括以下步骤：

步骤(a)式(2)化合物的合成

(a-1)将式(1)化合物溶于有机溶剂中，加入二异丁基氢化铝，进行还原反应，得到无色油状液体(3aS，4S，7S，7aR)-5-溴-7-乙基-4-羟基-7-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)-2,3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吲哚-1-羧酸苄酯。

(a-2)将步骤(a-1)得到的无色油状液体(3aS，4S，7S，7aR)-5-溴-7-乙基-4-羟基-7-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)-2,3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吲哚-1-羧酸苄酯溶于有机溶剂中，加入Wittig试剂Ph₃P＝CHCO₂R¹，进行取代反应，得到式(2)化合物。

步骤(b)：将式(2)化合物溶于有机溶剂中，加入戴斯-马丁氧化剂，进行氧化反应，得到式(3)化合物。

步骤(c)式(4)化合物的合成

(c-1)将式(3)化合物和芳香肼溶于有机溶剂中，进行取代反应，得到芳腙中间体；

(c-2)将芳腙中间体溶于有机溶剂中，加入三氟乙酸，进行重排反应，得到式(4)化合物。

制备的式(4)化合物通过两种方法制备目标化合物：

方法一：

步骤(d)：将式(4)化合物溶于有机溶剂中，加入三乙胺和四三苯基膦钯，进行取代反应，得到得到式(5)化合物。

步骤(e)：将式(5)化合物溶于有机溶剂中，依次加入三乙胺和钯/碳(Pd/C)，进行还原反应，得到式(6)化合物。