[发明专利]一种不对称合成白坚木属生物碱的方法

权利要求书

1.一种不对称合成白坚木属生物碱的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

步骤(a)式(2)化合物的合成：

(a-1)将式(1)化合物溶于有机溶剂中，加入二异丁基氢化铝，进行还原反应，得到无色油状液体(3aS，4S，7S，7aR)-5-溴-7-乙基-4-羟基-7-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)-2,3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吲哚-1-羧酸苄酯；

(a-2)将步骤(a-1)得到的无色油状液体(3aS，4S，7S，7aR)-5-溴-7-乙基-4-羟基-7-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)-2,3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吲哚-1-羧酸苄酯溶于有机溶剂中，加入Wittig试剂Ph₃P＝CHCO₂R¹，进行取代反应，得到式(2)化合物；

步骤(b)：将式(2)化合物溶于有机溶剂中，加入戴斯-马丁氧化剂，进行氧化反应，得到式(3)化合物；

步骤(c)式(4)化合物的合成：

(c-1)将式(3)化合物和芳香肼溶于有机溶剂中，进行取代反应，得到芳腙中间体；

(c-2)将芳腙中间体溶于有机溶剂中，加入三氟乙酸，进行重排反应，得到式(4)化合物；

制备的式(4)化合物通过两种方法制备目标化合物：

方法一：

步骤(d)：将式(4)化合物溶于有机溶剂中，加入三乙胺和四三苯基膦钯，进行取代反应，得到得到式(5)化合物；

步骤(e)：将式(5)化合物溶于有机溶剂中，依次加入三乙胺和钯/碳(Pd/C)，进行还原反应，得到式(6)化合物；

步骤(f)：将式(6)化合物溶于有机溶剂中，加入Lawesson’s试剂，进行取代反应，得到式(7)化合物；

步骤(g)：将式(7)化合物溶于有机溶剂中，加入对甲基苯亚磺酰氯和二异丙基乙胺，进行还原反应，得到式(8)化合物；

步骤(h)：式(12)化合物的合成

(h-1)将式(8)化合物溶于有机溶剂中，加入三甲氧基四氟硼酸鎓盐，进行取代反应，得到硫甲基化合物中间体；

(h-2)然后加入硼氢化钠，进行还原反应，得到目标化合物式(12)化合物白坚木属生物碱；

方法二：

步骤(i)：将式(4)化合物溶于有机溶剂中，加入三乙胺和钯/碳(Pd/C)，进行还原反应，得到式(9)化合物；

步骤(j)：将式(9)化合物溶于有机溶剂中，依次加入四氢铝锂，进行还原反应，得到式(10)化合物白坚木属生物碱；

步骤(k)：在有机溶剂中，将式(10)化合物加入吡啶和乙酸酐，进行取代反应，分别得到目标化合物式(11)化合物白坚木属生物碱；

反应过程如路线(1)所示；

其中，所述芳香肼的结构式为

其中，所述芳腙中间体的结构式为：

其中，R¹选自C1-C20烷基；R²选自氢、C1-C20烷基、三氟甲基、C1-C20烷氧基、卤素。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a-1)中，所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；和/或，所述式(1)化合物与二异丁基氢化铝的摩尔比为1:(1.2～2)。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a-2)中，所述取代反应的温度为25℃～110℃和/或，所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；所述无色油状液体与Wittig试剂Ph₃P＝CHCO₂R¹的摩尔比为1:(1.5～2)。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述氧化反应的温度为0℃～25℃；和/或，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环；和/或，所述式(2)化合物和戴斯-马丁氧化剂的摩尔比为1:(1.2～5)。