[发明专利]一种富马酸卢帕替芬的新杂质及其制备方法和检测方法

说明书

本发明提供一种富马酸卢帕替芬的新杂质式Ⅰ所示化合物及其制备方法，该新杂质可用于控制富马酸卢帕替芬及其制剂的质量，为富马酸卢帕替芬原料药及其制剂的质量进行有效的控制夯实了基础。其中，阴离子X^‑选自F^‑、Cl^‑、Br^‑、I^‑；优选地，阴离子X^‑为Br^‑。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种富马酸卢帕替芬的杂质及其制备方法和检测方法。

背景技术

富马酸卢帕替芬是一种多通路全面抑制过敏药物，其优势在于：(1)去除了酮替芬氮原子上的甲基(导致镇静作用)，保留了其母核的抗组织胺和稳定肥大细胞作用；(2)引入3-吡啶甲基功能团(有助于抗血小板激活因子作用和抑制嗜酸细胞作用)。因此，富马酸卢帕替芬具有多重抗过敏作用：抗组胺作用、肥大细胞稳定作用、抗血小板活化因子作用、抗嗜酸性粒细胞作用，以及降低了酮替芬的中枢副作用。

富马酸卢帕替芬的合成工艺路线方案为：

发明内容

本发明人通过对上述富马酸卢帕替芬合成工艺的细致研究，发现制备富马酸卢帕替芬过程中，其反应中间体吡啶环上的氮位置进一步与胺成盐反应，形成季铵盐化合物，即一种富马酸卢帕替芬的新杂质。

本发明的目的在于提供了一种富马酸卢帕替芬新杂质化合物及其制备方法，该新杂质可用于控制富马酸卢帕替芬及其制剂的质量，为富马酸卢帕替芬原料药及其制剂的质量进行有效的控制夯实了基础。

用于实现上述目的的技术方案如下：

本发明提供一种式Ⅰ所示化合物，

其中，阴离子X^-选自F^-、Cl^-、Br^-、I^-；优选地，阴离子X^-为Br^-。

式Ⅰ所示化合物可出现于富马酸卢帕替芬的制备过程中，可作为杂质存在于富马酸卢帕替芬合成产物中。在本发明中，术语“式Ⅰ所示化合物”与“富马酸卢帕替芬新杂质化合物”、“新杂质式Ⅰ所示化合物”以及其类似术语可互换使用。

本发明所述式Ⅰ所示化合物的制备方法，该制备方法包括式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在碱的存在下，在有机溶剂中反应生成式Ⅰ所示化合物，

优选地，所述式Ⅱ所示化合物与所述式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1：1～6；优选1：2～4；

优选地，所述式Ⅱ所示化合物与碱的摩尔比为1：3～8；优选1：4～6；

优选地，所述式Ⅱ所示化合物与有机溶剂的摩尔比为1：10～20；优选1：16。

优选地，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将式Ⅱ所示化合物、有机溶剂混合，搅拌，后加入碱，搅拌，在15～25℃下加入式Ⅲ所示化合物，后加热至30～80℃，反应2～5h；

优选地，所述加热至35～45℃；

优选地，所述反应时间为2h；

优选地，所述步骤(1)为：将式Ⅱ所示化合物、有机溶剂混合，60～80转/min下搅拌，后加入碱，60～80转/min下搅拌20～40min，在15～25℃下加入式Ⅲ所示化合物，后加热至35～45℃，反应2h。

优选地，所述碱为有机碱和/或无机碱；