[发明专利]一种奥格列汀中间体制备方法

说明书

本发明提供一种奥格列汀中间体吡咯并[3,4‑c]吡唑‑5(2H,4H,6H)‑羧酸叔丁酯的高效简便制备方法，总收率接近50％。本发明所述制备方法操作简便，收率较高，产生三废较少，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药领域，特别是涉及一种奥格列汀中间体制备方法。

背景技术

奥格列汀由默沙东研发，于2015年9月28日获日本医药器械综合机构(PMDA)批准上市，奥格列汀为超长效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，其作用机制是通过抑制体内DPP-4酶对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解作用，延长GLP-1的作用时间，从而提高血液中内源性GLP-1和GIP的浓度，并最终改善血糖控制。奥格列汀为每周给药一次的DPP-4抑制剂口服降糖药，改善了用药依从性。

其结构如下：

吡咯并吡唑环结构作为奥格列汀重要的结构单元，如何简便、安全、高效的合成至关重要，目前公布的主流路线如下：

此路线用到高温、高沸点溶剂，并且在合成吡唑环时，产生的低沸点副产物容易着火，存在安全隐患。路线总收率不到30％，收率较低。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种奥格列汀中间体制备方法，用于解决现有技术中存在的诸多问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种奥格列汀中间体吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-羧酸叔丁酯(式1)的制备方法，反应路线如下：

包括如下步骤：

步骤(1)：将1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮和碱溶解于溶剂中，加入氯甲酸乙酯，0℃至25℃下反应6-12小时，反应完成后调节pH为6.7-7.4，萃取，干燥，浓缩得到中间体1；

步骤(2)：中间体1与水合肼在20-78℃下反应得到中间体2；

步骤(3)：中间体2溶解在溶剂中，20-78℃下反应得到中间体3；

步骤(4)：中间体3溶解在溶剂中，分批加入还原剂，20-78℃反应得到中间体4；

步骤(5)：中间体4溶解在溶剂中，加入脱水剂，20-110℃反应得到吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-羧酸叔丁酯(式1)，打浆提纯。

优选地，步骤(1)所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、甲醇钠、氢化钠中的一种，溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈中的一种。

优选地，步骤(1)所用碱为氢化钠，溶剂为DMF；反应温度为0-5℃。

优选地，步骤(2)和步骤(3)所用溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈中的一种。

优选地，步骤(2)和步骤(3)所用溶剂为乙醇；步骤(2)反应温度为20-25℃；步骤(3)反应温度为78℃。

优选地，步骤(4)所用还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化锂中的一种；反应温度为20至65℃；所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。

优选地，步骤(4)所用还原剂为硼氢化钠，溶剂为甲醇。反应温度为20-30℃。

优选地，步骤(5)所用脱水剂选自对甲苯磺酸、浓硫酸、60％硫酸中的一种；所用溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯中的一种。

优选地，步骤(5)所用溶剂为甲苯，脱水剂为对甲苯磺酸，反应温度为110℃。

如上所述，本发明的奥格列汀中间体制备方法，具有以下有益效果：