[发明专利]一种合成18F乙基胆碱的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医用显像剂制备方法，特别是涉及一种合成¹⁸F乙基胆碱的方法。

背景技术

PET-CT是以发射正电子的放射性核素做为发射体，称为正电子发射型计算机断层显像， PET是核医学领域中最先进的显像设备，被视为核医学史上划时代的里程碑，是最高水平核医学的标志，它在肿瘤诊断中具有十分重要的作用。¹⁸F-FDG是目前应用最广泛的肿瘤显像剂。在多种肿瘤的诊断中发挥作用，但有些肿瘤用¹⁸F-FDG进行珍断不能得到明确结论，有的肿瘤甚至不能用¹⁸F-FDG进行诊断。因此开发特异性强、灵敏度高的肿瘤显像剂已成为一项十分迫切的任务。胆碱是细胞膜的组成成分之一，肿瘤组织恶性增生增加了对胆碱的需求。MRI及生化分析等方法发现肿瘤组织内胆碱的含量升高，¹¹C胆碱用于前列腺癌及脑肿瘤显像中获得了良好的效果。但¹¹C的半衰期太短(20min)，限制了它的使用。为了克服¹¹C胆碱的缺陷，制备半衰期长的¹⁸F胆碱(109min)成为一种热点议题。

¹⁸F-氟甲基胆碱(¹⁸F-FCH)和¹⁸F-氟乙基胆碱(¹⁸F -FECH)是两种重要的¹⁸F标记的胆碱类似物它们既被磷酸激酶磷酸化，又参与膜磷脂的合成，¹⁸F-FCH PET／CT已用于脑肿瘤、原发性前列腺癌及其转移病灶、肝癌的检查诊断，图像清晰、灵敏度很高。复旦大学附属肿瘤医院王明伟等报道，利用改装的商品化合成模块，已能合成¹⁸F-FCH，但产率不高，且不稳定。

福建省肿瘤医院王劲报道了新的¹⁸F-FCH合成方法，但此方法为提高合成收率，使用了三氟甲磺酸银(Triflate-Ag)，此试剂对皮肤腐蚀很强且不易保存，为合成操作带来不便，反应过程中需要在避光的情况下将三氟甲磺酸银(Triflate-Ag)恒温加热到230℃持续时间约2小时，对设备要求较高。

临床前研究发现，¹⁸F -FECH在肿瘤组织内生物学行为性质几乎与¹¹C一胆碱一样，在前列腺癌患者体内的PET-CT显像获得很好结果。

Hara等利用专门模块自动化合成了¹⁸F -FECH，与¹⁸F-FCH相比，¹⁸F-FECH的合成产率更高更稳定，方便临床应用，但该方法缺乏通用性。

近年来，为提高¹⁸F-FECH合成效率和稳定性，大量的研究改良合成工艺，但普遍使用的合成原料都为进口昂贵的TsOCH₂CH₂TsO。

发明内容

本发明的目的在于提供一种¹⁸F乙基胆碱的方法，本发明利用较便宜的起始反应物2-溴三氟甲磺酸乙酯（BrC₂H₄OTf）合成¹⁸F-FECH。合成路线，反应收率高，生产设备及工艺简单，易操作，反应温度低，耗能低，从而降低了生产成本；制备过程无废气排放，生产安全；整个合成过程，在铅制合成热室中由合成模块全自动化完成，无人为干预，避免被辐射的风险。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种¹⁸F乙基胆碱的方法，所述方法包括2-溴三氟甲磺酸乙酯（BrC₂H₄OTf）与¹⁸F^-取代反应，再高温将生成中间体BrC₂H₄¹⁸F蒸馏通入N,N-二甲基乙醇胺（DMAE）的DMF溶液中，通过Sep-Pak CM柱除去杂质，最后用生理盐水淋洗得到产品；

具体制备步骤如下：

（1）用回旋加速器质子束流连续轰击H₂¹⁸O，通过¹⁸O(p, n)¹⁸F核反应，生产¹⁸F^- ，氦气将¹⁸F^-从靶传到合成模块的靶水回收瓶中；