[发明专利]一种18F标记的PET多肽探针及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于放射性标记化合物技术领域，具体涉及一种¹⁸F标记的PET多肽探针及其制备方法。

背景技术

肺癌在癌症中发病率最高，目前已成为全世界造成癌症死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)约占所有肺癌的80％。75％的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。化疗目前仍然是晚期NSCLC应用最广泛的治疗方法，但化疗特异性差，毒、副反应大，限制剂量又会导致疗效不佳，而且有报道化疗药物之间的抵抗作用可能会导致肿瘤的复发。随着化疗的疗效已达到一个平台期，人们迫切需要新型的治疗方法以求降低癌症死亡率。

EGFR属于表皮生长因子家族(erbB家族)EGFR是一种细胞膜表面的糖蛋白受体，具有酪氨酸激酶活性，是原癌基因C2erb21(HER21)的表达产物，它由1186个氨基酸残基组成，分子量为70000M，分为胞外区、跨膜区、胞内区和羧基末端四个部分。胞外区是配体结合区，胞质区含有典型的ATP结合位和保守的酪氨酸激酶区。研究人员发现在乳腺癌、肺癌、头颈鳞癌等多种人类恶性肿瘤中均发现EGFR过表达或突变现象，而且研究结果表明EGFR的表达水平和突变状态与多种肿瘤的预后相关。所以以EGFR为靶点的分子靶向药物研究广泛，发展迅速。

目前虽然有靶向EGFR的治疗药物，但是却没有可以准确、全面预测这些药物疗效的临床评价指标。目前临床上检测EGFR表达的标准化方法为免疫组化法，但免疫组化法受检测者主观影响大、不能准确定量、不能反映肿瘤整体表达水平。另外，也有通过荧光原位杂交(FISH)技术进行EGFR表达水平的检测。但这些检测得出的EGFR阳性结果却并不能很好的预测药物的治疗效果，一个可能的原因即体外检测不能完整的反映整个肿瘤EGFR的表达水平。另外，EGFR的突变也是影响EGFR靶向药物疗效的一个因素。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种¹⁸F标记的PET多肽探针。

本发明的另一目的在于提供上述¹⁸F标记的PET多肽探针的制备方法

本发明的技术方案如下：

一种¹⁸F标记的PET多肽探针，其结构式如下：

一种上述PET多肽探针的制备方法，包括如下步骤：

(1)制备NODA-D4：将多肽D4溶于1mLDMF(二甲基甲酰胺)中，加入1，4-二乙酸-1，4，7-三氮杂环壬烷-7-乙酸-N-羟基琥柏酰亚胺酯(NOTA-NHS ester，购买于CheMatech公司)，然后加入DIEA(N，N-二异丙基乙胺)将pH调节到8.0～8.5，室温搅拌过夜，经HPLC分离纯化，收集目标产物的馏分，合并后冻干，得NOTA-D4。

(2)制备925～1850MBq(25～150mCi)的¹⁸F生理盐水溶液；

(3)制备[¹⁸F]AlF-NODA-D4：向反应容器中加入3～10μL 2nmol/L的AlCl₃，10～30μL 0.1mol/L pH＝4.0的醋酸钠缓冲液，然后加入100～300μL 925～1850MBq(25～150mCi)的¹⁸F-的生理盐水溶液混合2～3min，再加入100～600μL 1mg/mL的NOTA-D4的去离子水溶液，摇匀后在80～110℃反应10～30min，冷却至常温，用HPLC测定其标记率；

(4)纯化所制得的[¹⁸F]AlF-NODA-D4，即得所述¹⁸F标记的PET多肽探针。

在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(2)为：在回旋加速器上用核反应¹⁸O(p，n)¹⁸F制得[¹⁸F]F^-，然后富集在Sep-Park light QMA柱上，用去离子水淋洗以除去吸附在QMA柱上的金属杂质离子，用0.2～1mL生理盐水洗脱得到925～1850MBq(25～150mCi)的¹⁸F生理盐水溶液。