[发明专利]评估肾结构改变和结果

说明书

本发明提供了涉及评价肾结构改变(如肾纤维化、肾小球基底增厚、系膜基质膨胀、足细胞肿胀和足突消失)以及涉及评价结果的方法和材料。例如，提供了使用尿液CNP(如尿液与血浆CNP比率)水平以确定哺乳动物是否正在发生肾结构改变(如肾纤维化、肾小球基底增厚、系膜基质膨胀、足细胞肿胀和足突消失)的方法和材料，以及使用尿液CNP水平以鉴定发生不良结果可能性升高的患者的方法和材料。

相关申请的交叉参考

本申请要求2011年12月23日提交的美国临时申请系列号61/580,139的优先权。在先申请的公开内容被认为是本申请公开的部分(且通过引用纳入本文)。

有关联邦资助的研究的声明

本发明是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的HL036634和HL076611下由政府资助完成。政府对本发明拥有某些权利。

背景

1.技术领域

本发明涉及评价肾结构改变(如肾纤维化)的方法和材料以及评价后果的方法和材料。例如，本发明涉及使用尿液C型利尿钠肽(CNP)的水平(如尿液与血浆CNP的比率)或血浆CNP的水平以确定哺乳动物是否正发生肾结构改变(如肾纤维化、肾小球基底增厚、足细胞肿胀和足突消失)的方法和材料。本发明还涉及使用尿液或血浆CNP(可包括六种分子CNP形式)水平鉴定心力衰竭患者的方法和材料，所述患者发生不良结果的几率增加且可能罹患已知与肾脏相关的疾病，所述疾病包括但不限于心力衰竭、高血压、糖尿病、代谢综合征和慢性肾疾病。

2.背景信息

C型利尿钠肽(CNP)是利尿钠肽家族中的一部分，在肾脏及内皮中生成并可在血浆和尿液中检测到。首先合成前体103个氨基酸(AA)的蛋白质proCNP(AA 1-103)，然后被细胞内内切蛋白酶弗林蛋白酶切割成CNP-53(AA 51-103)和NT-proCNP(AA 1-50)。由一未知酶催化的进一步下游加工对将CNP-53切割成主要的生物活性形式CNP-22(AA 82-103)及其氨基端NT-CNP-53(51-81)。

通过激活利尿钠肽受体B(NPR-B，也被称作鸟苷酸环化酶受体B(GC-B))并生成第二信使3’,5’-环鸟苷一磷酸(cGMP)，CNP拥有强大的抗纤维化和抗增殖特性。CNP含有有限的排钠利尿和利尿活性。

概述

本发明提供了涉及评价肾结构改变(如肾纤维化、肾小球基底增厚、足细胞肿胀和足突消失)的方法和材料。例如，本发明提供了使用尿液CNP(如尿液与血浆CNP的比率)和/或血浆CNP的水平以确定哺乳动物是否正在或将要发生肾结构改变(如肾纤维化、肾小球基底增厚、系膜基质膨胀、足细胞肿胀和足突消失)的方法和材料。通过评价尿液或血浆CNP水平(如尿液与血浆CNP的比率)确定人类患者是否正在或将要发生肾结构改变能够有助于在症状和疾病出现前鉴定临床前肾结构改变的人，从而启动设计用于防止慢性肾疾病发展的策略。

本发明还提供了评价心力衰竭结果的方法和材料。例如，本发明提供了使用尿液或血浆CNP和/或其六个可能的分子形式(图8)鉴定发生不良结果几率增加的人的方法和材料。至少部分基于尿液CNP水平上升和/或血浆CNP水平降低对发生不良结果几率增加的患者的鉴定能够帮助医生和患者做出适当的治疗决定。

总的来说，本发明的一个方面描述了一种评价肾结构的方法的特征。所述方法包括，或基本由以下步骤组成：确定哺乳动物的尿液CNP与血浆CNP的比率是否升高，尿液CNP与血浆CNP的比率升高表明哺乳动物肾结构改变或有可能发生肾结构改变，且尿液CNP与血浆CNP的比率未升高表明哺乳动物未发生且不会发生肾结构改变。所述哺乳动物可以是人。所述肾结构改变可以包括肾纤维化。升高的尿液CNP与血浆CNP的比率可以高于12,000pg/天比16pg/mL。升高的尿液CNP与血浆CNP的比率可以高于13,200pg/天比18pg/mL。