[发明专利]一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：1)将替诺福韦、有机碱、催化剂和反应溶剂混合得到混合液；所述催化剂为4‑二甲氨基吡啶；2)在所述混合液中加入氯甲酸异丙基碳酸酯反应；3)分离，得到替诺福韦二吡呋酯。本发明选用催化剂4‑二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂，无需重结晶等提纯方式即可控制单酯杂质小于4％，工艺相同条件下，采用其它催化剂制得产品中单酯杂质含量为9～14％，无催化剂情况下为15～20％。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种用于艾滋病和乙肝治疗的原料药富马酸替诺福韦二吡呋酯关键中间体替诺福韦二吡呋酯的制备方法。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate)是由美国吉利德(Gilead Sciences)公司研发的新型口服广谱抗病毒药，是目前第一个被FDA批准用于治疗HIV-1感染的核苷酸类似物，其重要性也被世界卫生组织承认，并被推荐为一线抗病毒用药。2001年10月该药物获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于与其他抗逆转录病毒药物联用治疗HIV-1感染患者；2008年11月，FDA又批准该药用于慢性乙型肝炎的治疗。该药于2008年6月被引进中国，批准的适应症是HIV。商品名为

富马酸替诺福韦二吡呋酯的化学名为：9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(1:1)，其结构式为下所示化合物(II)。

富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种前药，在体内发生酯基水解转化为替诺福韦而发挥药效。合成富马酸替诺福韦二吡呋酯的关键步骤也是替诺福韦二吡呋酯的合成。

目前替诺福韦二吡呋酯的合成方法主要是通过替诺福韦(PMPA)与氯甲基异丙基碳酸酯(CMIC)在缚酸剂作用下得到。

申请号为201310270413.7的专利，公开了替诺福韦二吡呋酯的制备方法主要是通过替诺福韦与氯甲基异丙基碳酸酯(CMIC)在缚酸剂、催化剂聚乙二醇等作用下得到，反应时间长，增加了生产成本。

另外，申请号为201610388914.9的专利，公开了通过替诺福韦无水物与氯甲基异丙基碳酸酯(CMIC)在缚酸剂、相转移催化剂等作用下得到替诺福韦二吡呋酯，但其相转移催化剂用量大，成本高，且会增加相转移催化剂在产品中的残留，从而影响产品质量。

目前，急需要一种成本低、操作简单方法制备替诺福韦二吡呋酯。

发明内容

通过实验，从提高产品质量以及降低成本角度上考虑，合成替诺福韦二吡呋酯关键在于控制单酯杂质化合物III(结构如下所示)。

为了克服现有技术中的不足，综合考虑工艺的可操作性、经济性和原料药质量，以及适合工业化生产，通过改进反应条件，发现在反应体系中加入特定的催化剂(4-二甲氨基吡啶(DMAP))可以大大提高反应产物纯度，减少替诺福韦二吡呋单酯杂质的产生，提高反应转化率；而在相同的反应条件下，其他种类的催化剂却无法达到与之相近似的程度。

基于上述原因，本发明实际上提供了：

一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：

1)将替诺福韦(PMPA)、有机碱、催化剂和反应溶剂混合得到混合液；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)；

2)在所述混合液中加入氯甲酸异丙基碳酸酯(CMIC)反应；

3)分离，得到替诺福韦二吡呋酯。

本发明所用反应原料替诺福韦(PMPA)为无水化合物。