[发明专利]在胆汁中具有高溶出度的伊维菌素类药物组合物

说明书

将伊维菌素类药物与固体分散介质组合，在溶解或融化的状态下涂覆于载体材料上，经固化或干燥后，制得含伊维菌素类药物的组合物。组合物中含有的伊维菌素类药物具有在猪胆汁/水溶液中溶出度高、在水中不溶出(溶解)、在0.1摩尔盐酸水溶液中(3小时)不降解的特点。因此，本组合物可更有效的抵抗酸性胃液的破坏作用，并具有在肠道中，在胆汁的作用下溶出度高的特点。本发明特别优选的固体分散介质包括聚乙烯吡咯烷酮、固体聚乙二醇、熔点在45‑100℃的疏水性固体分散介质、丙烯酸树脂中的一中或两种以上的组合；载体材料包括玉米芯粉、沸石粉、石粉、硅藻土、石膏粉、淀粉、鱼粉、牛肉粉、猪肝粉、鸡肝粉、鸡肉粉中的一中或两种以上的组合，优选载体材料为玉米芯粉。

技术领域

本发明属于兽药组合物制备技术，具体涉及一种伊维菌素类药物组合物的制备技术，用该组合物制备的制剂具有避开胃酸对伊维菌素类药物的酸催化水解的特性，并且在胆汁的乳化作用下具有溶出度高的特点。

背景技术

试验和资料显示：(1)伊维菌素类药物在水中几乎不溶解。如在1升水中仅能溶解6-9微克的伊维菌素。因此，在制备含伊维菌素类药物的口服固体制剂时，为了保证药物能被更多地吸收，改善药物的水溶性问题是必须考虑的技术环节。(2)伊维菌素类药物的分子结构中具有2个糖苷键，它易被酸催化水解而失去糖残基。例如伊维菌素易被酸催化水解而转化成活性很低的单糖伊维菌素B₁a(MS H₂B₁a)和H₂B₁a糖苷配基(见表1)。而猪、鸡等动物的胃液多数呈酸性，其酸性最强可达到PH值1左右(约相当于0.1M盐酸的酸度)。这提示我们：通过提高制剂的耐酸性能，以阻碍酸性胃液对伊维菌素类药物的水解作用，可为这类药物的口服制剂能被更多的吸收利用提供保障。(3)伊维菌素类药物在碱性条件下其分子结构中的C2位易发生差向异构而转化为2-差向异构体H₂B₁a(2-epimer H₂B₁a)，它的驱虫活性仅为H₂B₁a活性的1％左右；C3＝C4位的双键易发生移位，转化为活性很低的Δ^2，3H₂B₁a(见表3)；伊维菌素分子结构中具有的内酯键同样易被OH^-攻击而遭到破坏。事实上，伊维菌素类药物在保存期间的降解，除了氧化降解外，还存在酸/碱催化降解问题。公开资料显示，该类药物在偏酸性条件下更稳定，适宜的PH值范围在4-6之间。我们通过用含伊维菌素的制剂进行的试验显示，当组成制剂的载体材料的PH大于6.2时，保质期内产生的杂质更多的是2-差相异构体伊维菌素B₁a；当载体材料的PH值小于4.0时，保质期内产生的杂质更多的是单糖伊维菌素B₁a。(4)伊维菌素类药物与空气接触，容易发生氧化降解，制备含伊维菌素类药物的固体制剂时，通过在制剂中加入抗氧化剂来解决药物的氧化降解问题，往往并不理想。

综上所述，在制备含伊维菌素药物的制剂时，需要解决药物的水不溶性问题和克服药物的氧化降解、酸/碱催化降解问题。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提高伊维菌素类药物在胆汁中的溶出度和克服伊维菌素类药物在酸性条件下易水解的缺陷，以达到提高药物在肠道中的溶出度，同时保护药物在酸性胃液中不被破坏的目的；其次是克服制剂在保存期间，其活性成份的氧化降解和酸/碱催化降解问题，使药剂的有效组分降解的更少。本发明选择固体分散技术制备在猪胆汁中溶出度高并且更耐氧化降解和酸/碱催化降解作用的组合物，该组合物可用于制备口服固体制剂和半固体制剂。

本发明所述的组合物包含以下各组份：

(1)抗寄生虫药物，它在每1公斤组合物中的含量为0.1-15克；所述的抗寄生虫药物包括阿维菌素、甲胺基阿维菌素苯甲酸盐、伊维菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、司拉菌素中的一种，它们都属于大环内酯类抗寄生虫药物。