[发明专利]一种以泰乐菌素D为原料制备替米考星的方法

说明书

本发明涉及一种以泰乐菌素D为原料制备替米考星的方法，该方法以泰乐菌素D为原料，通过选择性氧化剂将20位伯羟基氧化为醛基得到中间体1，再水解脱碳霉糖得到中间体2，通过甲酸与3,5二甲基哌啶还原氨化反应得到产品替米考星。本发明以泰乐菌素D为原料，通过特定的选择性氧化剂使泰乐菌素D转变为合成替米考星的有效成分，避免转变为杂质，为替米考星的制备开辟了一条新途径，解决了现有以泰乐菌素为起始原料制备替米考星的杂质残留高与收率偏低的问题。

技术领域

本发明涉及一种以泰乐菌素D为原料制备替米考星的方法，属于药物合成领域。

背景技术

替米考星是一种畜禽专用大环内酯类抗生素，主要用于防止家畜肺炎、禽支原体病及泌乳动物的乳腺炎等。目前替米考星的制备方法主要是以泰乐菌素的磷酸盐或酒石酸盐为原料，经酸性水解脱碳霉糖，再与3,5-二甲基哌啶反应生成替米考星，或者改变反应次序，先与3,5-二甲基哌啶反应再水解生成替米考星。如，中国专利文献CN102382159公开的一种替米考星的制备方法，以磷酸泰乐菌素为原料，醇为溶剂，在65-97℃下以无水甲酸为催化剂与3，5-二甲基哌啶反应，反应完全后得到中间体20-二氢-20-脱氧-(3，5-二甲基哌啶-1-基)泰乐菌素，浓缩溶剂，残余物加入0.1N硫酸溶液水解得到替米考星，又如，中国专利文献CN105837648A公开一种磷酸替米考星的制备方法，以酒石酸泰乐菌素为原料，经过酸性条件下水解、碱化萃取、胺化、加入五氧化二磷和少量水进行磷酸化，充分搅拌使其成盐，至固体析出完全后离心分离，真空干燥得磷酸替米考星。

此类制备方法，原料磷酸泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素，均由四种组分组成，结构如下，

其中泰乐菌素A,B组分为有效成分可合成替米考星，C,D组分则在反应过程中转变为杂质。泰乐菌素C组分因含量很低对替米考星收率与纯度影响较小，而泰乐菌素D组分(雷诺菌素)在泰乐菌素中含量约8％-10％，在合成过程中，对替米考星的收率与纯度均产生了较大影响。

因此，如何将影响替米考星收率与纯度的泰乐菌素D组分有效利用，使之成为合成替米考星的有效成分，避免转变为杂质，影响替米考星的收率与纯度，成为目前有待解决的技术问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种以泰乐菌素D为原料制备替米考星的方法。该方法解决了以泰乐菌素为起始原料制备替米考星的杂质残留高与收率偏低的问题。

术语说明：

TEMPO：是为2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的通用简写，结构如式Ⅲ所示：

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种替米考星的制备方法，以泰乐菌素D为原料，包括步骤：

(1)将泰乐菌素D溶于有机溶剂中，调节温度至0-5℃，加入选择性氧化剂，反应4-6h后得到式Ⅰ中间体1的有机溶液；

所述选择性氧化剂为碳酸氢钠、NaClO、KBr和TEMPO或TEMPO衍生物组成的混合物；

(2)将步骤(1)中得到的中间体1的有机溶液中加入水、酸，静止分层去除有机相，保留水相，然后在温度50～100℃的条件下水解反应0.5～3h，制得式Ⅱ中间体2的水溶液；

(3)将步骤(2)得到的中间体2的水溶液中加入有机溶剂，在碱性条件下分层得有机相，向有机相加入3,5-二甲基哌啶、甲酸，升温至50-80℃反应4-8h，反应完成降至室温，然后洗涤、脱水、浓缩，得到替米考星。

根据本发明优选的，步骤(1)中所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷或甲苯其中一种或两种以上的混合，最为优选的，所述有机溶剂为乙酸乙酯。